DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C INFECTION
Overview
The hepatitis C virus (HCV) is a major public health problem and a leading cause of death from liver disease in the United States. Although generally benign in its acute presentation, in more than 70% of patients, HCV infection tends to become chronic, at which stage it can induce end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma. Thorough investigation of chronic hepatitis is of vital importance to discover the cause of liver inflammation, assess its severity, and plan treatment. The diagnosis, staging, and treatment of HCV infection according to the most recent studies and recommendations are discussed here.
Diagnosis of HCV infection
Tests for diagnosis of HCV are divided into serologic and molecular assays.
Serologic assays include the screening tests for antibodies to HCV and supplemental antibody testing. The enzyme immunoassay (EIA) and the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) are the 2 most commonly used screening tests for HCV antibodies. The positive predictive value of ELISA depends on the patient being tested; it is greater than 95% in patients at high risk for HCV infection and only 50-61% in patients at low risk. Three generations of EIA testing have been developed. In addition to its ease of use, low variability, and relatively low cost, the newer generations of EIA have added HCV antigens in the test, increasing its sensitivity and specificity. In certain patient populations, mostly in immunosuppressed patients and patients on long-term hemodialysis, an expression of antibody to HCV may be lacking. ELISA testing may also fail to detect HCV in 2-5% of patients. Supplemental testing using the recombinant immunoblot assay helps to confirm positive values and may also help to resolve the false-positive EIA results. Molecular assays testing for HCV RNA are replacing the use of supplemental tests.
Molecular assays are divided into qualitative, quantitative, and genotype tests. Qualitative tests sensitively detect the HCV RNA in the patient’s blood serum. It can be detected by polymerase chain reaction (PCR) or by transcription-mediated amplification. Quantitative tests are used for quantifying HCV RNA viral load before, during, and after treatment. Target amplification methods, such as quantitative PCR, and signal amplification technologies, such as branched DNA assay, are used.
Genotype testing is of vital importance in patients with chronic HCV infection. It can be performed by direct sequence analysis, by reverse hybridization to genotype-specific oligonucleotide probes, or by restriction fragment length polymorphisms. HCV has 6 major genotypes. The exact genotype should be determined in all persons infected with HCV prior to treatment in order to determine the duration of therapy and the likelihood of response. To diagnose HCV infection, the patient is initially screened for antibodies to HCV. In patients with positive antibodies to HCV or potentially false-negative test results, the diagnosis is confirmed with HCV RNA tests. Genotype testing is an important next step to determine the duration of therapy and to predict the response to treatment. A liver biopsy provides the most accurate estimation of the severity of tissue damage and is indicated when results would influence whether treatment is recommended. A biopsy is not mandatory in order to initiate treatment. Tests to detect fibrosis look promising and may also be an alternative to liver biopsy in the future, but they are currently used only for drug trials.
Pathologic classification of chronic HCV infection
The old qualitative classification of chronic hepatitis has now been replaced by newer, semiquantitative scoring systems. In general, the 2 histologic features used for semiquantitative classification are the degree of inflammation and hepatocyte necrosis (activity) and the hepatic response (fibrosis). Each classification system has advantages and disadvantages and, at present, none uses all the clinical, etiologic, and histologic information available. The METAVIR scoring system and the Ishak grading system have received the greatest attention. The choice of the scoring system depends on its intended use (ie, clinical work or research purposes). For routine reporting and clinical follow-up, simpler systems, such as the METAVIR scoring system, could be used. More detailed systems, such as the Ishak system, are more suitable for research purposes. The METAVIR and Ishak systems are detailed in the table below.
Comparison of the METAVIR and Ishak systems
Stage
METAVIR System
Ishak System
0
No fibrosis
No fibrosis
1
Periportal fibrosis expansion
Fibrous expansion of some portal areas, with or without short fibrous septae
2
P-P septae >1 septum
Fibrous expansion of most portal areas, with or without short fibrous septae
3
P-C septae
Fibrous expansion of most portal areas with occasional P-P bridging
4
Cirrhosis
Fibrous expansion of portal areas with marked bridging (P-P or P-C)
5
Marked bridging (P-P or P-C) with occasional nodules (incomplete cirrhosis)
6
CirrhosisP-P: portal-portal; P-C: portal-central
Treatment of chronic HCV infection
The approval of the pegylated forms of interferon (alfa-2a and alfa-2b) led to an improvement in the treatment of chronic hepatitis C. In combination with ribavirin, both forms of pegylated interferon produce a sustained virologic response 7-12% higher than regular interferon combined with ribavirin. Pegylated forms of interferon combined with ribavirin are the new standard of care for previously untreatable patients with chronic hepatitis C. The duration of therapy and dose of ribavirin are determined by the patient’s HCV genotype, which is the single most important pretreatment predictor of response. Patients with genotype 1 should receive treatment with peginterferon and ribavirin (1000 or 1200 mg/d based on weight) for 48 weeks. Patients with genotype 2 or 3 should receive 24 weeks of therapy of peginterferon and a lower dose of ribavirin (800 mg/d). Until further guidelines are established for the treatment of other HCV genotypes (4, 5, or 6), therapy similar to that of genotype 1 is suggested. Peginterferon monotherapy for 48 weeks may be considered for patients with contraindications to ribavirin therapy, although the response rate to monotherapy is likely to be lower than the response rate to combination therapy.
Treatment of patients with HCV-HIV co-infection
The development of highly active antiretroviral therapy (HAART) and the resulting increased survival rate of patients with HIV have led to an increase in HCV-induced liver disease among patients co-infected with HIV and HCV. HIV has been shown to accelerate progression of HCV-related liver disease and mortality. HCV infection may worsen the prognosis of HIV infection and decrease the rate of CD4 recovery on antiretroviral therapy.
Initially, HAART is used before HCV treatment is initiated to stabilize the CD4 count in patients who are co-infected. In certain cases, including patients with an intact immune system (ie, high CD4 counts and no history of opportunistic infections) and patients with advanced liver disease, treatment of HCV may be initiated first to reduce hepatotoxicity for the treatment of HIV. Treatment with pegylated interferon and ribavirin is usually offered to patients with a CD4 cell count greater than 200/µL.
In patients with preexisting liver disease, transaminase levels should be monitored every 2 weeks initially, then monthly (once stabilized). Regular liver biopsies are also needed to monitor inflammation and fibrosis. Side effects tend to be more severe in patients with preexisting liver disease; therefore, these patients should be monitored closely for therapy compliance. Upon completion of therapy, patients demonstrated better tolerance to HAART and slower progression of liver damage.
Important studies
A comparative analysis of the old qualitative classification of chronic hepatitis and the newer semiquantitative scoring systems was performed by Okafor et al. A good statistical correlation was found among the semiquantitative scoring systems. This study has important implications in comparison of results of therapeutic trials using any of the 5 studied semiquantitative scoring systems. Also, the analysis makes it possible to compare biopsied specimens from patients with chronic hepatitis from different centers where any of those 5 semiquantitative scoring systems are used. Three important studies in 2004 supported the use of peginterferon in combination with ribavirin in patients co-infected with HCV and HIV. Torriani et al and Carrat et al showed the superiority of peginterferon alfa-2a and peginterferon alfa-2b, respectively, when combined with ribavirin as compared to the combination of standard interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV. A study by Chung et al that supports these findings showed, interestingly, a histologic improvement in 35% of subjects with no virologic response who underwent liver biopsy procedures.
Future directions
Despite recent advances, improvement in the prevention, diagnosis, and treatment of HCV infection remains necessary. Prevention is of vital importance, given the chronicity of the disease and the asymptomatic onset of acute infection. Stricter strategies to screen and identify infected persons need to be in place. A prophylactic vaccine may result in better control of this epidemic.
Future research efforts also need to focus on providing better treatment options for patients with HCV. Newer treatments must be more tolerable, more efficacious, cost effective, and available to all patients.More studies comparing efficacy, safety, and side effects of peginterferon alfa-2a and peginterferon alfa-2b need to be conducted, taking into consideration special patient populations such as patients co-infected with HCV and HIV.
References
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Chung RT, Andersen J, Volberding P,et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin versus Interferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C in HIV-Co-infected Persons. N Engl J Med 2004;351:451-9.
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Saadeh S, Davis GL. The evolving treatment of chronic hepatitis C: where we stand a decade out. Clev Clin J Med. 2004 May;71 Suppl 3:S3-7.
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Identificados dos marcadores sanguíneos del riesgo de ictus en personas de mediana edad
Identificados dos marcadores sanguíneos del riesgo de ictus en personas de mediana edad Se trata de la proteína C reactiva y de la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2).
Sus niveles elevados se asocian a un mayor riesgo cerebrovascularJano On-line29/11/2005 09:46
Investigadores del Baylor College of Medicine de Houston (Estados Unidos) han descubierto que, junto con los factores de riesgo tradicionales como la diabetes, la hipertensión, la edad y la raza, una enzima y una proteína descubiertas en la sangre podrían ayudar a identificar a las personas de mediana edad con mayor riesgo de ictus isquémico. Las conclusiones del estudio se publican en "Archives of Internal Medicine".
Los expertos explican que casi la tercera parte de los ictus se producen en personas menores de 65 años. La medida de indicadores inflamatorios identifica a individuos bajo un mayor riesgo de ictus isquémico.
Examinaron niveles de dos indicadores inflamatorios, la proteína C reactiva (PCR) y la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), para determinar si eran predictivos de un mayor riesgo de ictus.
Los investigadores dirigieron un estudio sobre el riesgo de aterosclerosis en el que participaron 12.762 varones y mujeres de mediana edad sanos a los que se hizo un seguimiento de 6 años. El tamaño de la muestra final del análisis fue de 960 participantes, de los que 194 experimentaron un ictus isquémico.
Los autores informan de que los niveles de Lp-PLA2 y PCR fueron superiores en los participantes de mediana edad que habían experimentado posteriormente un ictus isquémico.
Concluyen que los niveles de Lp-PLA2 y PCR podrían ser complementarios a los factores tradicionales de riesgo para identificar a individuos de mediana edad con un mayor riesgo de ictus.
Según los autores, futuros estudios deben determinar si la inhibición selectiva de Lp-PLA2 o la reducción y/o inhibición de la PCR reducen el ictus isquémico y si las estatinas y/o los fibratos, dos tipos de fármacos que disminuyen el colesterol, son más eficaces para la prevención del ictus en pacientes con elevados niveles de Lp-PLA2. Archives of Internal Medicine 2005;165:2479-2484
Sus niveles elevados se asocian a un mayor riesgo cerebrovascularJano On-line29/11/2005 09:46
Investigadores del Baylor College of Medicine de Houston (Estados Unidos) han descubierto que, junto con los factores de riesgo tradicionales como la diabetes, la hipertensión, la edad y la raza, una enzima y una proteína descubiertas en la sangre podrían ayudar a identificar a las personas de mediana edad con mayor riesgo de ictus isquémico. Las conclusiones del estudio se publican en "Archives of Internal Medicine".
Los expertos explican que casi la tercera parte de los ictus se producen en personas menores de 65 años. La medida de indicadores inflamatorios identifica a individuos bajo un mayor riesgo de ictus isquémico.
Examinaron niveles de dos indicadores inflamatorios, la proteína C reactiva (PCR) y la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), para determinar si eran predictivos de un mayor riesgo de ictus.
Los investigadores dirigieron un estudio sobre el riesgo de aterosclerosis en el que participaron 12.762 varones y mujeres de mediana edad sanos a los que se hizo un seguimiento de 6 años. El tamaño de la muestra final del análisis fue de 960 participantes, de los que 194 experimentaron un ictus isquémico.
Los autores informan de que los niveles de Lp-PLA2 y PCR fueron superiores en los participantes de mediana edad que habían experimentado posteriormente un ictus isquémico.
Concluyen que los niveles de Lp-PLA2 y PCR podrían ser complementarios a los factores tradicionales de riesgo para identificar a individuos de mediana edad con un mayor riesgo de ictus.
Según los autores, futuros estudios deben determinar si la inhibición selectiva de Lp-PLA2 o la reducción y/o inhibición de la PCR reducen el ictus isquémico y si las estatinas y/o los fibratos, dos tipos de fármacos que disminuyen el colesterol, son más eficaces para la prevención del ictus en pacientes con elevados niveles de Lp-PLA2. Archives of Internal Medicine 2005;165:2479-2484
Nueva definición de microalbuminuria para sujetos hipertensos
Un reciente informe señala que una excreción urinaria nocturna que supere los 5 ug/min se podría considerar un predictor de enfermedad cardiaca coronaria en la población general.
El objetivo de este estudio fue confirmar esta observación en una población de individuos hipertensos.
La microalbuminuria hace tiempo que ha sido definida como la excreción de albúmina entre 20 y 200 ug/min (o 15 a 150 ug/min durante la noche).
Sin embargo, en el Tercer estudio de corazón en la ciudad de Copenhague que tuvo lugar entre 1992 y 1994 con 1.734 hombres y mujeres de 30 a 70 años con hipertensión, pero sin historia de enfermedad coronaria se le recolectaron muestras de orina durante toda la noche. Posteriormente, estos casos se siguieron prospectivamente mediante registros hasta el año 2000 con respecto a enfermedad coronaria y hasta el año 2004 con respecto a muerte.
Durante este seguimiento fueron registrados 123 incidentes de afección coronaria y 308 muertes. Los incidentes coronarios ocurrieron en:
11 % de sujetos con una excreción urinaria de 5 ug/min
5 % de sujetos con excreción urinaria < a 5 ug/min (P< 0.001)
de modo similar la mortalidad acumulada fue 28 % versus 13 % (P<0.001)
Los riesgos relativos de enfermedad coronaria y muerte asociados con una excreción urinaria de albúmina 5 ug/min fueron de 2.0 (1.4 a 2.9; P< 0.001) y 1.9 (1.5 a 2.3; P< 0.001), respectivamente, después de ajustarse por edad, sexo, nivel de presión arterial, consumo de drogas hipertensivas, diabetes, clearence de creatinina, hábito de fumar, niveles de lipoproteínas e índice de masa corporal.
La conclusión del estudio avala una nueva definición de microalbuminuria como la excreción urinaria de albúmina por encima de 5 ug/min. Y sugiere que en el futuro la medición de la microalbuminuria se deba incluir como contribución al riesgo en individuos hipertenso.
Referencia: Klaus Peder Klausen; Henrik Scharling; Gorm Jensen; Jan Skov Jensen Association with incident coronary disease and death. Hypertension 2005;46:33
El objetivo de este estudio fue confirmar esta observación en una población de individuos hipertensos.
La microalbuminuria hace tiempo que ha sido definida como la excreción de albúmina entre 20 y 200 ug/min (o 15 a 150 ug/min durante la noche).
Sin embargo, en el Tercer estudio de corazón en la ciudad de Copenhague que tuvo lugar entre 1992 y 1994 con 1.734 hombres y mujeres de 30 a 70 años con hipertensión, pero sin historia de enfermedad coronaria se le recolectaron muestras de orina durante toda la noche. Posteriormente, estos casos se siguieron prospectivamente mediante registros hasta el año 2000 con respecto a enfermedad coronaria y hasta el año 2004 con respecto a muerte.
Durante este seguimiento fueron registrados 123 incidentes de afección coronaria y 308 muertes. Los incidentes coronarios ocurrieron en:
11 % de sujetos con una excreción urinaria de 5 ug/min
5 % de sujetos con excreción urinaria < a 5 ug/min (P< 0.001)
de modo similar la mortalidad acumulada fue 28 % versus 13 % (P<0.001)
Los riesgos relativos de enfermedad coronaria y muerte asociados con una excreción urinaria de albúmina 5 ug/min fueron de 2.0 (1.4 a 2.9; P< 0.001) y 1.9 (1.5 a 2.3; P< 0.001), respectivamente, después de ajustarse por edad, sexo, nivel de presión arterial, consumo de drogas hipertensivas, diabetes, clearence de creatinina, hábito de fumar, niveles de lipoproteínas e índice de masa corporal.
La conclusión del estudio avala una nueva definición de microalbuminuria como la excreción urinaria de albúmina por encima de 5 ug/min. Y sugiere que en el futuro la medición de la microalbuminuria se deba incluir como contribución al riesgo en individuos hipertenso.
Referencia: Klaus Peder Klausen; Henrik Scharling; Gorm Jensen; Jan Skov Jensen Association with incident coronary disease and death. Hypertension 2005;46:33
Reducing Laboratory Turnaround Time Outliers Can Reduce Emergency Department Patient Length of Stay
Reducing Laboratory Turnaround Time Outliers Can Reduce Emergency Department Patient Length of Stay
Lorne L. Holland, MD; Linda L. Smith; Kenneth E. Blick, PhD
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPITULO BIOQUIMICO
Abstract and Introduction
Abstract
Poor core laboratory performance that causes delays in diagnosis and treatment is an impediment to optimal patient care, particularly in high-volume patient care areas such as the emergency department (ED). To evaluate the impact of laboratory performance on patient care outcomes, we obtained data from 11 hospitals related to laboratory test turnaround time (TAT) parameters and ED patient throughput.
We observed that the average length of stay (LOS) in the ED correlated significantly with the percentage of total laboratory outliers (R2 = 0.75; P < .01) and to a lesser extent the TAT means (R2 = 0.66; P < .01). Furthermore, improvements in laboratory performance during the study were associated with concurrent decreases in ED LOS.
Although in the past, laboratories have focused on TAT means for performance assessment, our observations suggest that a more appropriate method of benchmarking might be to aggressively set clinically driven TAT targets and assess performance as the percentage of results achieving this goal.
Introduction
It has been observed that faster interventions generally are associated with better outcomes for patients.[1,2] Moreover, the emergency department (ED) length of stay (LOS) correlates with additional inpatient LOS,[3,4] suggesting initial delays in diagnosis and management in the ED continue to have repercussions even after the patient has been admitted. Because 60% to 70% of the objective information on the patient\'s chart is laboratory information, it follows that delays in reporting laboratory results would cause a concomitant delay in the diagnosis and management of patients.
The influence of rapidly available laboratory data on the efficient diagnosis and management of patients in the ED has been reported for satellite laboratory and point-of-care testing.[5-7] However, these studies focused only on improvements in the ED LOS owing to the addition of ED point-of-care testing with no attention given to potential effects of core laboratory testing on the ED LOS. Therefore, to study the relationship of core laboratory testing perfor-mance and ED LOS, we measured turnaround time (TAT) means and percentages of TAT outliers in 11 hospitals for tests commonly used by the ED, including CBC count, electrolytes, cardiac markers, and urinalysis. Previous studies had suggested that TAT means and frequency of outliers were useful tools for assessment of laboratory perfor-mance[8,9]; however, neither of these reports included patient outcome data. Hence, the focus of this study was to address the issues of the direct impact of core laboratory perfor-mance on ED LOS and which laboratory TAT metric is the best indicator in terms of ED LOS.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Database Creation
For information technology, all hospitals included used the Meditech Version 4.9.1 (Meditech, Westwood, MA) for obtaining laboratory TAT and ED patient LOS data. For database processing, raw data from the Meditech hospital information system were downloaded as text files into Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA) with subsequent transfer of these data into a Microsoft Access database for analysis. Before transfer to the Access database, data from the different hospitals were standardized by removing obvious inaccuracies such as zero values for TAT and TAT results that were clearly cancellations or add-on tests.
Calculations and Statistics
Final tabulations of TAT outlier percentages and TAT means were performed in Access with report generation, including charts and graphs, created in Excel. Statistical calculations were performed using Microsoft Excel.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Results
The hospitals included in this study ranged in size from 90 to 380 beds with annual ED volumes of 23,000 to 45,000 patients and 35,000 to 74,000 annual ED laboratory test orders
CBC count - TAT were: best :6 min; average::10 min; worst:12 min
Cardiac panel - TAT were: best:28 min;average:37 min; worst: 41 min
After improvement
CBC count - TAT were: best :0.9 min; average::2.5 min; worst:4.8 min
Cardiac panel - TAT were: best:1.8 min;average:5 min; worst: 8.1min
Changes in the emergency department (ED) length of stay (LOS) in relation to the percentage of laboratory turnaround time (TAT) outliers (July /05) were to 4Hs10 min to 3Hs 02 min
Discussion
For years, clinical laboratories have judged overall quality of services using mean TATs measured in minutes. However, TAT means vary greatly based on individual hospitals and the type of test under consideration. At the same time, the TAT OP varied even more between hospitals . To complicate matters further, shows that TAT means are not related consistently to the TAT OP among the 11 hospitals studied. For example, hospitals 6 through 9 show comparable TAT means but vary markedly in terms of the TAT OP.
We observed a significant relationship between the TAT OP and ED LOS ( Table 1 ). The regression equation suggests that for each 1-point increase in the TAT OP, the additional patient wait time in the ED is approximately 7 minutes. Extrapolation revealed that as the TAT OP approaches zero, the ED LOS should approximate 160 minutes. These assumptions will hold true only when the laboratory is the rate-limiting factor in the ED LOS. Although this typically is the case, in certain situations, the laboratory test TAT conceivably would not be a bottleneck for ED throughput.
Adding further strength to observed correlation between the ED LOS and TAT OP is the dynamic relationship , workflow improvements in 1 community hospital improved the TAT OP with concomitant decreases in the ED LOS. The ED LOS was reduced from 4.1 to 3.2 hours as the laboratory TAT OP decreased from 14.4% to 4.9%. By using the preceding regression formula, the projected decrease in the ED LOS for this amount of improvement in the TAT OP is 67 minutes, which compares favorably with the observed decrease of 55 minutes.
Conclusions
The TAT OP has a direct and significant relationship with patient wait times in the ED. Moreover, our findings indicate that improvement in core laboratory TAT OP will reduce ED patient LOS substantially. In addition, we found that the older methods for monitoring laboratory performance using test TAT means are not particularly useful in assessing the laboratory\'s impact on patient care. We conclude that the laboratory has a clear and significant role in the effective practice of real-time, evidence-based medicine in the critical care setting.
Am J Clin Pathol. 2005;125(5):672-674
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Lorne L. Holland, MD; Linda L. Smith; Kenneth E. Blick, PhD
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPITULO BIOQUIMICO
Abstract and Introduction
Abstract
Poor core laboratory performance that causes delays in diagnosis and treatment is an impediment to optimal patient care, particularly in high-volume patient care areas such as the emergency department (ED). To evaluate the impact of laboratory performance on patient care outcomes, we obtained data from 11 hospitals related to laboratory test turnaround time (TAT) parameters and ED patient throughput.
We observed that the average length of stay (LOS) in the ED correlated significantly with the percentage of total laboratory outliers (R2 = 0.75; P < .01) and to a lesser extent the TAT means (R2 = 0.66; P < .01). Furthermore, improvements in laboratory performance during the study were associated with concurrent decreases in ED LOS.
Although in the past, laboratories have focused on TAT means for performance assessment, our observations suggest that a more appropriate method of benchmarking might be to aggressively set clinically driven TAT targets and assess performance as the percentage of results achieving this goal.
Introduction
It has been observed that faster interventions generally are associated with better outcomes for patients.[1,2] Moreover, the emergency department (ED) length of stay (LOS) correlates with additional inpatient LOS,[3,4] suggesting initial delays in diagnosis and management in the ED continue to have repercussions even after the patient has been admitted. Because 60% to 70% of the objective information on the patient\'s chart is laboratory information, it follows that delays in reporting laboratory results would cause a concomitant delay in the diagnosis and management of patients.
The influence of rapidly available laboratory data on the efficient diagnosis and management of patients in the ED has been reported for satellite laboratory and point-of-care testing.[5-7] However, these studies focused only on improvements in the ED LOS owing to the addition of ED point-of-care testing with no attention given to potential effects of core laboratory testing on the ED LOS. Therefore, to study the relationship of core laboratory testing perfor-mance and ED LOS, we measured turnaround time (TAT) means and percentages of TAT outliers in 11 hospitals for tests commonly used by the ED, including CBC count, electrolytes, cardiac markers, and urinalysis. Previous studies had suggested that TAT means and frequency of outliers were useful tools for assessment of laboratory perfor-mance[8,9]; however, neither of these reports included patient outcome data. Hence, the focus of this study was to address the issues of the direct impact of core laboratory perfor-mance on ED LOS and which laboratory TAT metric is the best indicator in terms of ED LOS.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Database Creation
For information technology, all hospitals included used the Meditech Version 4.9.1 (Meditech, Westwood, MA) for obtaining laboratory TAT and ED patient LOS data. For database processing, raw data from the Meditech hospital information system were downloaded as text files into Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA) with subsequent transfer of these data into a Microsoft Access database for analysis. Before transfer to the Access database, data from the different hospitals were standardized by removing obvious inaccuracies such as zero values for TAT and TAT results that were clearly cancellations or add-on tests.
Calculations and Statistics
Final tabulations of TAT outlier percentages and TAT means were performed in Access with report generation, including charts and graphs, created in Excel. Statistical calculations were performed using Microsoft Excel.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Results
The hospitals included in this study ranged in size from 90 to 380 beds with annual ED volumes of 23,000 to 45,000 patients and 35,000 to 74,000 annual ED laboratory test orders
CBC count - TAT were: best :6 min; average::10 min; worst:12 min
Cardiac panel - TAT were: best:28 min;average:37 min; worst: 41 min
After improvement
CBC count - TAT were: best :0.9 min; average::2.5 min; worst:4.8 min
Cardiac panel - TAT were: best:1.8 min;average:5 min; worst: 8.1min
Changes in the emergency department (ED) length of stay (LOS) in relation to the percentage of laboratory turnaround time (TAT) outliers (July /05) were to 4Hs10 min to 3Hs 02 min
Discussion
For years, clinical laboratories have judged overall quality of services using mean TATs measured in minutes. However, TAT means vary greatly based on individual hospitals and the type of test under consideration. At the same time, the TAT OP varied even more between hospitals . To complicate matters further, shows that TAT means are not related consistently to the TAT OP among the 11 hospitals studied. For example, hospitals 6 through 9 show comparable TAT means but vary markedly in terms of the TAT OP.
We observed a significant relationship between the TAT OP and ED LOS ( Table 1 ). The regression equation suggests that for each 1-point increase in the TAT OP, the additional patient wait time in the ED is approximately 7 minutes. Extrapolation revealed that as the TAT OP approaches zero, the ED LOS should approximate 160 minutes. These assumptions will hold true only when the laboratory is the rate-limiting factor in the ED LOS. Although this typically is the case, in certain situations, the laboratory test TAT conceivably would not be a bottleneck for ED throughput.
Adding further strength to observed correlation between the ED LOS and TAT OP is the dynamic relationship , workflow improvements in 1 community hospital improved the TAT OP with concomitant decreases in the ED LOS. The ED LOS was reduced from 4.1 to 3.2 hours as the laboratory TAT OP decreased from 14.4% to 4.9%. By using the preceding regression formula, the projected decrease in the ED LOS for this amount of improvement in the TAT OP is 67 minutes, which compares favorably with the observed decrease of 55 minutes.
Conclusions
The TAT OP has a direct and significant relationship with patient wait times in the ED. Moreover, our findings indicate that improvement in core laboratory TAT OP will reduce ED patient LOS substantially. In addition, we found that the older methods for monitoring laboratory performance using test TAT means are not particularly useful in assessing the laboratory\'s impact on patient care. We conclude that the laboratory has a clear and significant role in the effective practice of real-time, evidence-based medicine in the critical care setting.
Am J Clin Pathol. 2005;125(5):672-674
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Papel de la Homocisteína en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPITULO BIOQUIMICO
Papel de la Homocisteína en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Dres. Danese S, Sgambato A, Papa A y colaboradores
El aumento de homocisteína podría desempeñar un papel patogénico; por esta razón podría ser de utilidad el tratamiento con ácido fólico.
Desarrollo
La homocisteína es un aminoácido no esencial que contiene azufre producido por la transaminación de la metionina de la dieta. Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína parecen desempeñar un papel crítico en la fisiopatología de varios trastornos inflamatorios y vasculares, incluidos la aterosclerosis, el lupus, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoidea. Respecto de la aterosclerosis, la homocisteína es una molécula inflamatoria que induce daño endotelial, deterioro de la dilatación arterial mediada por flujo e inflamación vascular.
Los 2 tipos principales de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Aunque las causas de ambos trastornos no se conocen aún, existen datos que sugieren que la lesión tisular intestinal es resultado de una respuesta inmune anormal que comprende múltiples sistemas celulares no inmunes, que incluyen células endoteliales intestinales y varios mediadores inflamatorios que perpetúan la inflamación intestinal crónica.
Varios estudios han informado incremento de los niveles de homocisteína en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EC y CU. Sin embargo, la contribución de la homocisteína a la fisiopatología de la EII aún debe ser determinada.
Por ello, los autores realizaron un estudio para evaluar la participación de la homocisteína en la inflamación microvascular intestinal, mediante la determinación de su capacidad de estimular la producción de moléculas de adhesión y quimiocinas de células endoteliales y de desencadenar la adhesión de células T y monocitos a las células endoteliales intestinales, con el reclutamiento de infiltrados inflamatorios crónicos.
Métodos
Se incluyeron pacientes con EC y CU en actividad o no y 70 controles sanos (32 hombres, 38 mujeres, media de edad 40 años) del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Católica de Roma. El grupo EC comprendió 83 sujetos, 36 hombres y 47 mujeres con una edad promedio de 38 años, y el grupo CU incluyó 83 individuos, 40 hombres y 43 mujeres de un promedio de edad de 40 años.
La actividad de la enfermedad fue evaluada con el Harvey-Bradshaw Activity Index y el Colitis Activity Index. Los diagnósticos fueron confirmados por criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Ningún participante había recibido suplementos de folato en los 6 meses previos.
La medición de la homocisteína en sangre y en muestras de biopsias mucosas fue realizada mediante enzimoinmunoensayo, mientras que la homocisteína derivada de las células mononucleares de la lámina propia (CMLP) fue medida mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para la determinación de la homocisteína de la mucosa se tomaron biopsias endoscópicas de la sección con inflamación activa de pacientes con EC y CU y de sujetos sanos. Se recolectaron CMLP de sujetos normales y de pacientes con EII. Aproximadamente 5 x 106 células fueron cultivadas y estimuladas con LPS o antiCD3 y se recolectaron los sobrenadantes para determinar la concentración de homocisteína por HPLC.
El folato sérico fue medido por enzimoinmunoensayo y se consideró déficit de folato cuando los valores fueran inferiores a 5.3 ng/ml.
Se aisló y cultivó células endoteliales microvasculares intestinales humanas (HIMEC) de sujetos normales, que fueron incubadas con anticuerpos contra la molécula de adhesión de células vasculares tipo 1 (VCAM-1) o contra la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1), o con el anticuerpo control del isotipo apropiado. Las muestras fueron analizadas por citometría de flujo cuantitativa.
El sobrenadante de las HIMEC cultivadas fue recolectado, centrifugado y se midió el contenido de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) por ELISA.
Además, los autores emplearon un protocolo informado con anterioridad para inmunotransferencia para mitogen-activated protein (MAP) cinasas. La fosforilación de p38 y p42/44 fue determinada por inmunotransferencia en extractos de HIMEC.
Los análisis de adhesión de células T y de monocitos-HIMEC fueron empleados para evaluar el impacto de la homocisteína sobre la adhesión de leucocitos a las células endoteliales intestinales.
Resultados
Los pacientes con EII presentaron niveles significativamente superiores de homocisteína plasmática en comparación con los controles. No se detectaron diferencias entre los pacientes con EC y CU. No se hallaron diferencias en los niveles de homocisteína en relación con la actividad de la enfermedad o con la medicación. No se observó correlación entre los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína. Los niveles plasmáticos de folato resultaron significativamente inferiores en los pacientes con EII que en los controles (6.4 ng/ml y 10.6 ng/ml, respectivamente) y presentaron una asociación inversa con los niveles plasmáticos de homocisteína.
Tanto los pacientes con EC (2.8 nM/mg) como con CU (3.2 nM/mg) mostraron niveles mucosos de homocisteína significativamente superiores que los controles (1.2 nM/mg), mientras que no se hallaron diferencias entre EC y CU.
Debido a que en la EII la inflamación se localiza a nivel mucoso, la mucosa inflamada podría ser una de las fuentes de homocisteína, producida por leucocitos. Los autores cultivaron CMLP de sujetos normales y con EII en presencia o ausencia de CD3 o LPS. Las CMLP aisladas de sujetos con EII produjeron niveles significativamente más elevados. Cuando las CMLP fueron estimuladas con LPS no se observó aumento de producción de homocisteína, pero cuando fueron estimuladas con antiCD3, se detectó un incremento significativo de la producción de homocisteína en CMLP normales y de EII. No se observaron diferencias entre las CMLP de EC y CU respecto de la producción de homocisteína.
Luego, los autores analizaron si la homocisteína podría afectar la función de las células endoteliales intestinales. El tratamiento con homocisteína indujo un incremento de la expresión de VCAM-1 en relación con la dosis, con una meseta a dosis > 100 µM. El factor de necrosis tumoral (FNT) alfa también indujo expresión de VCAM-1 y la combinación de ambos incrementó estos niveles en forma sinérgica, a niveles superiores que los alcanzados con cada uno por separado. La expresión de ICAM-1 sólo fue estimulada por el FNT-alfa en la misma medida que la combinación de éste y homocisteína.
La especificidad de la expresión de VCAM-1 inducida por homocisteína fue verificada mediante el tratamiento con L-cisteína (aminoácido con azufre) y ácido fólico. La L-cisteína no afectó la expresión de VCAM-1 y la suplementación con ácido fólico en HIMEC estimuladas por homocisteína bloqueó el efecto inflamatorio de esta última, así como el incremento de expresión de VCAM-1 derivada del estímulo combinado de homocisteína y FNT-alfa. El ácido fólico redujo en forma significativa la producción de MCP-1.
Las células endoteliales activadas, además de incrementar la expresión de CAM, producen varias quimiocinas. Los autores midieron la producción de MCP-1 (un factor quimiotáctico para leucocitos) por HIMEC. La homocisteína y el FNT-alfa estimularon en forma significativa la producción de MCP-1, con un efecto sinérgico.
La homocisteína estimuló la fosforilación de p38 pero no de ERK y el tratamiento con folato pudo bloquear esta fosforilación.
Cuando las HIMEC fueron estimuladas con homocisteína, se observó un aumento significativo en la adhesión de células T y monocitos.
Para investigar la contribución relativa de cada CAM, emplearon anticuerpos neutralizantes. AntiVCAM-1 bloqueó la adhesión de células T y monocitos mientras que antiICAM-1 no pudo reducir la adhesión de células mononucleares a HIMEC. El tratamiento de HIMEC con folato inhibió en forma significativa la adhesión de células T y monocitos, congruente con el efecto inhibitorio del folato sobre el estímulo de VCAM-1. La estimulación de HIMEC con FNT-alfa produjo mayor grado de adhesión de células T y monocitos, con efecto sinérgico del FNT-alfa y la homocisteína, proceso dependiente de VCAM-1 pero no de ICAM-1.
Discusión
Este estudio muestra que la homocisteína se encuentra aumentada en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EII y que podría cumplir un papel en la patogenia de la inflamación mucosa. Además, los autores demostraron que el aumento de la homocisteína plasmática se correlaciona en forma inversa con bajos niveles de folato, y que las CMLP de la EII producen mayores niveles de homocisteína que las CMLP normales. La principal fuente de homocisteína en la mucosa parecen ser las células T, más que los macrófagos, en vista de que esta producción sólo ocurre con antiCD3 pero no luego de la estimulación con LPS.
En trastornos inflamatorios –como la aterosclerosis– suele observarse hiperhomocisteinemia. En este estudio, la homocisteína inició una reacción inflamatoria en HIMEC, determinada por la inducción de VCAM-1, la producción de MCP-1 y la fosforilación de p38, en forma similar al FNT-alfa. La homocisteína indujo la adhesión de células T y monocitos, principalmente mediada por VCAM-1.
La población estudiada presentaba bajos niveles de folato, que se correlacionaron en forma inversa con los niveles de homocisteína. El ácido fólico reduce el efecto inflamatorio de la homocisteína, por lo que podría tener un efecto beneficioso en pacientes con EII.
Los autores concluyen que los sujetos con EII presentan incremento de los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína, posiblemente implicada en la patogenia de la inflamación intestinal y que una estrategia terapéutica podría incluir la suplementación con ácido fólico.
Am J Gastroenterol. 2005 Apr;100(4):886-95.
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
CAPITULO BIOQUIMICO
Papel de la Homocisteína en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Dres. Danese S, Sgambato A, Papa A y colaboradores
El aumento de homocisteína podría desempeñar un papel patogénico; por esta razón podría ser de utilidad el tratamiento con ácido fólico.
Desarrollo
La homocisteína es un aminoácido no esencial que contiene azufre producido por la transaminación de la metionina de la dieta. Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína parecen desempeñar un papel crítico en la fisiopatología de varios trastornos inflamatorios y vasculares, incluidos la aterosclerosis, el lupus, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoidea. Respecto de la aterosclerosis, la homocisteína es una molécula inflamatoria que induce daño endotelial, deterioro de la dilatación arterial mediada por flujo e inflamación vascular.
Los 2 tipos principales de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Aunque las causas de ambos trastornos no se conocen aún, existen datos que sugieren que la lesión tisular intestinal es resultado de una respuesta inmune anormal que comprende múltiples sistemas celulares no inmunes, que incluyen células endoteliales intestinales y varios mediadores inflamatorios que perpetúan la inflamación intestinal crónica.
Varios estudios han informado incremento de los niveles de homocisteína en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EC y CU. Sin embargo, la contribución de la homocisteína a la fisiopatología de la EII aún debe ser determinada.
Por ello, los autores realizaron un estudio para evaluar la participación de la homocisteína en la inflamación microvascular intestinal, mediante la determinación de su capacidad de estimular la producción de moléculas de adhesión y quimiocinas de células endoteliales y de desencadenar la adhesión de células T y monocitos a las células endoteliales intestinales, con el reclutamiento de infiltrados inflamatorios crónicos.
Métodos
Se incluyeron pacientes con EC y CU en actividad o no y 70 controles sanos (32 hombres, 38 mujeres, media de edad 40 años) del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Católica de Roma. El grupo EC comprendió 83 sujetos, 36 hombres y 47 mujeres con una edad promedio de 38 años, y el grupo CU incluyó 83 individuos, 40 hombres y 43 mujeres de un promedio de edad de 40 años.
La actividad de la enfermedad fue evaluada con el Harvey-Bradshaw Activity Index y el Colitis Activity Index. Los diagnósticos fueron confirmados por criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Ningún participante había recibido suplementos de folato en los 6 meses previos.
La medición de la homocisteína en sangre y en muestras de biopsias mucosas fue realizada mediante enzimoinmunoensayo, mientras que la homocisteína derivada de las células mononucleares de la lámina propia (CMLP) fue medida mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para la determinación de la homocisteína de la mucosa se tomaron biopsias endoscópicas de la sección con inflamación activa de pacientes con EC y CU y de sujetos sanos. Se recolectaron CMLP de sujetos normales y de pacientes con EII. Aproximadamente 5 x 106 células fueron cultivadas y estimuladas con LPS o antiCD3 y se recolectaron los sobrenadantes para determinar la concentración de homocisteína por HPLC.
El folato sérico fue medido por enzimoinmunoensayo y se consideró déficit de folato cuando los valores fueran inferiores a 5.3 ng/ml.
Se aisló y cultivó células endoteliales microvasculares intestinales humanas (HIMEC) de sujetos normales, que fueron incubadas con anticuerpos contra la molécula de adhesión de células vasculares tipo 1 (VCAM-1) o contra la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1), o con el anticuerpo control del isotipo apropiado. Las muestras fueron analizadas por citometría de flujo cuantitativa.
El sobrenadante de las HIMEC cultivadas fue recolectado, centrifugado y se midió el contenido de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) por ELISA.
Además, los autores emplearon un protocolo informado con anterioridad para inmunotransferencia para mitogen-activated protein (MAP) cinasas. La fosforilación de p38 y p42/44 fue determinada por inmunotransferencia en extractos de HIMEC.
Los análisis de adhesión de células T y de monocitos-HIMEC fueron empleados para evaluar el impacto de la homocisteína sobre la adhesión de leucocitos a las células endoteliales intestinales.
Resultados
Los pacientes con EII presentaron niveles significativamente superiores de homocisteína plasmática en comparación con los controles. No se detectaron diferencias entre los pacientes con EC y CU. No se hallaron diferencias en los niveles de homocisteína en relación con la actividad de la enfermedad o con la medicación. No se observó correlación entre los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína. Los niveles plasmáticos de folato resultaron significativamente inferiores en los pacientes con EII que en los controles (6.4 ng/ml y 10.6 ng/ml, respectivamente) y presentaron una asociación inversa con los niveles plasmáticos de homocisteína.
Tanto los pacientes con EC (2.8 nM/mg) como con CU (3.2 nM/mg) mostraron niveles mucosos de homocisteína significativamente superiores que los controles (1.2 nM/mg), mientras que no se hallaron diferencias entre EC y CU.
Debido a que en la EII la inflamación se localiza a nivel mucoso, la mucosa inflamada podría ser una de las fuentes de homocisteína, producida por leucocitos. Los autores cultivaron CMLP de sujetos normales y con EII en presencia o ausencia de CD3 o LPS. Las CMLP aisladas de sujetos con EII produjeron niveles significativamente más elevados. Cuando las CMLP fueron estimuladas con LPS no se observó aumento de producción de homocisteína, pero cuando fueron estimuladas con antiCD3, se detectó un incremento significativo de la producción de homocisteína en CMLP normales y de EII. No se observaron diferencias entre las CMLP de EC y CU respecto de la producción de homocisteína.
Luego, los autores analizaron si la homocisteína podría afectar la función de las células endoteliales intestinales. El tratamiento con homocisteína indujo un incremento de la expresión de VCAM-1 en relación con la dosis, con una meseta a dosis > 100 µM. El factor de necrosis tumoral (FNT) alfa también indujo expresión de VCAM-1 y la combinación de ambos incrementó estos niveles en forma sinérgica, a niveles superiores que los alcanzados con cada uno por separado. La expresión de ICAM-1 sólo fue estimulada por el FNT-alfa en la misma medida que la combinación de éste y homocisteína.
La especificidad de la expresión de VCAM-1 inducida por homocisteína fue verificada mediante el tratamiento con L-cisteína (aminoácido con azufre) y ácido fólico. La L-cisteína no afectó la expresión de VCAM-1 y la suplementación con ácido fólico en HIMEC estimuladas por homocisteína bloqueó el efecto inflamatorio de esta última, así como el incremento de expresión de VCAM-1 derivada del estímulo combinado de homocisteína y FNT-alfa. El ácido fólico redujo en forma significativa la producción de MCP-1.
Las células endoteliales activadas, además de incrementar la expresión de CAM, producen varias quimiocinas. Los autores midieron la producción de MCP-1 (un factor quimiotáctico para leucocitos) por HIMEC. La homocisteína y el FNT-alfa estimularon en forma significativa la producción de MCP-1, con un efecto sinérgico.
La homocisteína estimuló la fosforilación de p38 pero no de ERK y el tratamiento con folato pudo bloquear esta fosforilación.
Cuando las HIMEC fueron estimuladas con homocisteína, se observó un aumento significativo en la adhesión de células T y monocitos.
Para investigar la contribución relativa de cada CAM, emplearon anticuerpos neutralizantes. AntiVCAM-1 bloqueó la adhesión de células T y monocitos mientras que antiICAM-1 no pudo reducir la adhesión de células mononucleares a HIMEC. El tratamiento de HIMEC con folato inhibió en forma significativa la adhesión de células T y monocitos, congruente con el efecto inhibitorio del folato sobre el estímulo de VCAM-1. La estimulación de HIMEC con FNT-alfa produjo mayor grado de adhesión de células T y monocitos, con efecto sinérgico del FNT-alfa y la homocisteína, proceso dependiente de VCAM-1 pero no de ICAM-1.
Discusión
Este estudio muestra que la homocisteína se encuentra aumentada en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EII y que podría cumplir un papel en la patogenia de la inflamación mucosa. Además, los autores demostraron que el aumento de la homocisteína plasmática se correlaciona en forma inversa con bajos niveles de folato, y que las CMLP de la EII producen mayores niveles de homocisteína que las CMLP normales. La principal fuente de homocisteína en la mucosa parecen ser las células T, más que los macrófagos, en vista de que esta producción sólo ocurre con antiCD3 pero no luego de la estimulación con LPS.
En trastornos inflamatorios –como la aterosclerosis– suele observarse hiperhomocisteinemia. En este estudio, la homocisteína inició una reacción inflamatoria en HIMEC, determinada por la inducción de VCAM-1, la producción de MCP-1 y la fosforilación de p38, en forma similar al FNT-alfa. La homocisteína indujo la adhesión de células T y monocitos, principalmente mediada por VCAM-1.
La población estudiada presentaba bajos niveles de folato, que se correlacionaron en forma inversa con los niveles de homocisteína. El ácido fólico reduce el efecto inflamatorio de la homocisteína, por lo que podría tener un efecto beneficioso en pacientes con EII.
Los autores concluyen que los sujetos con EII presentan incremento de los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína, posiblemente implicada en la patogenia de la inflamación intestinal y que una estrategia terapéutica podría incluir la suplementación con ácido fólico.
Am J Gastroenterol. 2005 Apr;100(4):886-95.
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
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Dificultades para el control del Paciente Asmático.
Tienen serias dificultades para controlar su enfermedad
Asmáticos europeos alertan sobre su situación
Un millón y medio de pacientes teme morir de un ataque, indica un estudio presentado durante un congreso
COPENHAGUE, Dinamarca.- Por lo menos un millón y medio de europeos vive con el miedo a morir de un ataque de asma. Así lo indica un estudio realizado entre 1300 asmáticos severos de Francia, España, Alemania, Suecia y Gran Bretaña, presentado durante el XV Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea por la Federación de Asociaciones Europeas de Pacientes con Alergia y Enfermedades de las Vías Aéreas (EFA, por su sigla en inglés), que agrupa a 43 asociaciones de pacientes de 23 países del Viejo Continente.
"Las personas con asma severa sufren síntomas que impactan muy negativamente en sus vidas familiares y laborales -expresó Martin Dockrell, paciente asmático inglés y autor del informe-. Ven reducida su capacidad de trabajar y relacionarse con el entorno. El 20% pierde oportunidades de trabajo y muchos han tenido que jubilarse antes por incapacidad."
Además, un estudio presentado por especialistas holandeses durante esta reunión científica, que finalizó a mediados de la semana última en esta ciudad, indicó que la mayoría de los asmáticos severos tiene dificultades sexuales debido a sus problemas respiratorios, pero que no lo discuten con sus médicos, porque éstos jamás les preguntan sobre el tema y los pacientes se avergüenzan de plantear el problema.
En Europa, según la EFA, hay unos 30 millones de asmáticos y al menos 6 millones tiene síntomas severos. "Más de la mitad -agregó Dockrell, que integra el Panel Nacional de Asma en Inglaterra- dijo que sufría ansiedad y estrés. El 70% dejó de practicar deportes o de ir a bailar y la mitad dejó de visitar hogares con mascotas. El 25% siente su condición como una amenaza de vida. Los ataques se repiten por lo menos una vez por semana."
El 50% de los enfermos está muy lejos de cumplir con los objetivos del tratamiento que establece la Iniciativa Global para el Asma (GINA), y más del 90%, indicó el informe, no cumple al menos con uno de esos puntos, a saber: mínimos síntomas; ausencia de visitas de emergencia y ninguna limitación en las actividades diarias.
En América latina, un estudio sobre 11 países dio como resultado conclusiones aún más alarmantes: solamente el 2,4% de los asmáticos cumplía con los criterios del GINA.
Además de las dificultades planteadas por los pacientes en el estudio EFA, también se presentó aquí un documento de consenso donde expertos de 17 países solicitan a sus gobiernos y sistemas de salud que tomen el asma y la rinitis como un problema más serio.
Gabriela Navarra
Artículo publicado por el Diario La Nación el 25 de septiembre de 2005
Asmáticos europeos alertan sobre su situación
Un millón y medio de pacientes teme morir de un ataque, indica un estudio presentado durante un congreso
COPENHAGUE, Dinamarca.- Por lo menos un millón y medio de europeos vive con el miedo a morir de un ataque de asma. Así lo indica un estudio realizado entre 1300 asmáticos severos de Francia, España, Alemania, Suecia y Gran Bretaña, presentado durante el XV Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea por la Federación de Asociaciones Europeas de Pacientes con Alergia y Enfermedades de las Vías Aéreas (EFA, por su sigla en inglés), que agrupa a 43 asociaciones de pacientes de 23 países del Viejo Continente.
"Las personas con asma severa sufren síntomas que impactan muy negativamente en sus vidas familiares y laborales -expresó Martin Dockrell, paciente asmático inglés y autor del informe-. Ven reducida su capacidad de trabajar y relacionarse con el entorno. El 20% pierde oportunidades de trabajo y muchos han tenido que jubilarse antes por incapacidad."
Además, un estudio presentado por especialistas holandeses durante esta reunión científica, que finalizó a mediados de la semana última en esta ciudad, indicó que la mayoría de los asmáticos severos tiene dificultades sexuales debido a sus problemas respiratorios, pero que no lo discuten con sus médicos, porque éstos jamás les preguntan sobre el tema y los pacientes se avergüenzan de plantear el problema.
En Europa, según la EFA, hay unos 30 millones de asmáticos y al menos 6 millones tiene síntomas severos. "Más de la mitad -agregó Dockrell, que integra el Panel Nacional de Asma en Inglaterra- dijo que sufría ansiedad y estrés. El 70% dejó de practicar deportes o de ir a bailar y la mitad dejó de visitar hogares con mascotas. El 25% siente su condición como una amenaza de vida. Los ataques se repiten por lo menos una vez por semana."
El 50% de los enfermos está muy lejos de cumplir con los objetivos del tratamiento que establece la Iniciativa Global para el Asma (GINA), y más del 90%, indicó el informe, no cumple al menos con uno de esos puntos, a saber: mínimos síntomas; ausencia de visitas de emergencia y ninguna limitación en las actividades diarias.
En América latina, un estudio sobre 11 países dio como resultado conclusiones aún más alarmantes: solamente el 2,4% de los asmáticos cumplía con los criterios del GINA.
Además de las dificultades planteadas por los pacientes en el estudio EFA, también se presentó aquí un documento de consenso donde expertos de 17 países solicitan a sus gobiernos y sistemas de salud que tomen el asma y la rinitis como un problema más serio.
Gabriela Navarra
Artículo publicado por el Diario La Nación el 25 de septiembre de 2005
2,2 millones de personas mueren anualmente por enfermedades y Accidentes laborarales.
Unos 2,2 millones de personas mueren al año por enfermedades y accidentes laborales
Un informe de la Organización Internacional del Trabajo, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998
Jano On-line y agencias19/09/2005 10:09
Unos 2,2 millones de personas mueren al año por enfermedades y accidentes laborales, según un informe de la Organización Internacional del Trabajo (OIT), presentado mañana en el XVII Congreso Mundial sobre Seguridad y Salud en el Trabajo, que se celebra en Orlando (Estados Unidos).
El estudio, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998, debido sobre todo a que en esos tres años la población activa en el mundo ha crecido 104 millones de personas.
Asimismo, pone de manifiesto que el número de fallecidos por este motivo ha caído ligeramente en los países más industrializados, pero ha aumentado en China y muchas áreas de Latinoamérica.
La industrialización en los países en vías de desarrollo suele venir acompañada de un aumento en los accidentes laborales, incluidos los fatales, con la creación de nuevas fábricas, el desarrollo de nuevas infraestructuras y la construcción de edificios y carreteras, por parte de trabajadores que muchas veces carecen de la preparación adecuado para ejercer su trabajo, señaló el informe.
En las naciones industrializadas, un mayor número de gente trabaja en el sector servicios, más seguro, y hay menos empleados en sectores peligrosos, como las plantas de acero, los astilleros y las minas, añade el estudio.
La causa principal de fallecimientos relacionados con el trabajo son las enfermedades, como el cáncer o los problemas respiratorios e infecciosos, que representaron casi dos millones de muertes, según el documento.
El número total estimado de accidentes fatales en 2001, de 351.000, fue ligeramente mayor que en 1998, pero los mayores incrementos se produjeron en naciones latinoamericanas y en China, que experimentaron unas subidas del 33% y el 22%, respectivamente.
Sin embargo, el informe destaca que algunas de las subidas podrían ser consecuencia de un recuento más preciso de los datos.
Las muertes por accidentes laborales descendieron en Estados Unidos, Europa, India, Oriente Próximo, África Subsahariana y varias naciones asiáticas.
Un informe de la Organización Internacional del Trabajo, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998
Jano On-line y agencias19/09/2005 10:09
Unos 2,2 millones de personas mueren al año por enfermedades y accidentes laborales, según un informe de la Organización Internacional del Trabajo (OIT), presentado mañana en el XVII Congreso Mundial sobre Seguridad y Salud en el Trabajo, que se celebra en Orlando (Estados Unidos).
El estudio, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998, debido sobre todo a que en esos tres años la población activa en el mundo ha crecido 104 millones de personas.
Asimismo, pone de manifiesto que el número de fallecidos por este motivo ha caído ligeramente en los países más industrializados, pero ha aumentado en China y muchas áreas de Latinoamérica.
La industrialización en los países en vías de desarrollo suele venir acompañada de un aumento en los accidentes laborales, incluidos los fatales, con la creación de nuevas fábricas, el desarrollo de nuevas infraestructuras y la construcción de edificios y carreteras, por parte de trabajadores que muchas veces carecen de la preparación adecuado para ejercer su trabajo, señaló el informe.
En las naciones industrializadas, un mayor número de gente trabaja en el sector servicios, más seguro, y hay menos empleados en sectores peligrosos, como las plantas de acero, los astilleros y las minas, añade el estudio.
La causa principal de fallecimientos relacionados con el trabajo son las enfermedades, como el cáncer o los problemas respiratorios e infecciosos, que representaron casi dos millones de muertes, según el documento.
El número total estimado de accidentes fatales en 2001, de 351.000, fue ligeramente mayor que en 1998, pero los mayores incrementos se produjeron en naciones latinoamericanas y en China, que experimentaron unas subidas del 33% y el 22%, respectivamente.
Sin embargo, el informe destaca que algunas de las subidas podrían ser consecuencia de un recuento más preciso de los datos.
Las muertes por accidentes laborales descendieron en Estados Unidos, Europa, India, Oriente Próximo, África Subsahariana y varias naciones asiáticas.
Esclerosis Múltiples y Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Los genes implicados en la esclerosis múltiple se encuentran en el complejo mayor de histocompatibilidad
El mayor estudio genético realizado hasta la fecha sobre la enfermedad concluye que no hay ningún otro gen en el resto del genoma que influya de manera importante en su desarrollo
Jano On-line22/09/2005 10:29
Un grupo de genes localizado en el cromosoma 6 parece ser el único que desempeña un papel significativo en la esclerosis múltiple, según el estudio genético más completo realizado hasta la fecha en relación con esta enfermedad, cuyos resultados se han presentado en la reunión anual de la Asociación Neurológica Americana, que se celebra en San Diego (Estados Unidos).
Científicos del Consorcio Internacional sobre Genética de la Esclerosis Múltiple afirman que sus resultados confirman el importante papel de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad en la enfermedad y proporcionan la evidencia definitiva de que ninguna otra región del genoma tiene un gen que influya en similar medida.
El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es un grupo de genes que desempeñan un papel esencial en el reconocimiento de las células propias del organismo, diferenciándolas de invasores como bacterias y otros patógenos. Cuando el sistema de reconocimiento no funciona adecuadamente, el sistema inmunitario lanza por error un ataque contra las propias células, que es lo que ocurre en la esclerosis múltiple. Los investigadores creen que algunas variantes genéticas en el CMH hacen que la persona sea más susceptible a las causas ambientales que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
Los autores recogieron datos de 730 familias de distintos países con más de un caso de esclerosis múltiple entre sus miembros.
El mayor estudio genético realizado hasta la fecha sobre la enfermedad concluye que no hay ningún otro gen en el resto del genoma que influya de manera importante en su desarrollo
Jano On-line22/09/2005 10:29
Un grupo de genes localizado en el cromosoma 6 parece ser el único que desempeña un papel significativo en la esclerosis múltiple, según el estudio genético más completo realizado hasta la fecha en relación con esta enfermedad, cuyos resultados se han presentado en la reunión anual de la Asociación Neurológica Americana, que se celebra en San Diego (Estados Unidos).
Científicos del Consorcio Internacional sobre Genética de la Esclerosis Múltiple afirman que sus resultados confirman el importante papel de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad en la enfermedad y proporcionan la evidencia definitiva de que ninguna otra región del genoma tiene un gen que influya en similar medida.
El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es un grupo de genes que desempeñan un papel esencial en el reconocimiento de las células propias del organismo, diferenciándolas de invasores como bacterias y otros patógenos. Cuando el sistema de reconocimiento no funciona adecuadamente, el sistema inmunitario lanza por error un ataque contra las propias células, que es lo que ocurre en la esclerosis múltiple. Los investigadores creen que algunas variantes genéticas en el CMH hacen que la persona sea más susceptible a las causas ambientales que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
Los autores recogieron datos de 730 familias de distintos países con más de un caso de esclerosis múltiple entre sus miembros.
Cáncer de Próstata. Nuevas Estrategias
Jano On-line22/09/2005 11:44
Investigadores de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) han identificado un grupo de 22 biomarcadores que, en conjunto, pueden proporcionar una prueba más efectiva y precisa a la hora de hacer el cribado del cáncer de próstata que el uso del PSA.
En el último número de "The New England Journal of Medicine" explican que tomaron muestras de sangre a 331 pacientes con cáncer de próstata antes de ser operados y de 159 controles sin historia de cáncer. Tras examinar una librería de 2.300 bacteriófagos, organismos que expresan proteínas en su superficie, identificaron los 22 biomarcadores que con mayor frecuencia aparecen en las muestras de los pacientes diagnosticados con el tumor.
Posteriormente ensayaron el test creado en base a esos biomarcadores en 39 varones con cáncer y en 23 controles, para identificar autoanticuerpos contra el tumor.
La prueba fue capaz de detectar los casos de cáncer incluso cuando los niveles de PSA eran de 4-10 ng/ml o 2,5-10 ng/ml, valores que no siempre sugieren la presencia de la enfermedad. New England Journal of Medicine 2005;353:1224-1235
Investigadores de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) han identificado un grupo de 22 biomarcadores que, en conjunto, pueden proporcionar una prueba más efectiva y precisa a la hora de hacer el cribado del cáncer de próstata que el uso del PSA.
En el último número de "The New England Journal of Medicine" explican que tomaron muestras de sangre a 331 pacientes con cáncer de próstata antes de ser operados y de 159 controles sin historia de cáncer. Tras examinar una librería de 2.300 bacteriófagos, organismos que expresan proteínas en su superficie, identificaron los 22 biomarcadores que con mayor frecuencia aparecen en las muestras de los pacientes diagnosticados con el tumor.
Posteriormente ensayaron el test creado en base a esos biomarcadores en 39 varones con cáncer y en 23 controles, para identificar autoanticuerpos contra el tumor.
La prueba fue capaz de detectar los casos de cáncer incluso cuando los niveles de PSA eran de 4-10 ng/ml o 2,5-10 ng/ml, valores que no siempre sugieren la presencia de la enfermedad. New England Journal of Medicine 2005;353:1224-1235
Estrategias para aumentar el colesterol HDL
Jano On-line22/09/2005 11:35
Cardiólogos de la Universidad Johns Hopkins publican en "The New England Journal of Medicine" una serie de directrices sobre las mejores estrategias para aumentar los niveles de colesterol HDL.
Según los autores, las estrategias existentes para prevenir la enfermedad cardiovascular no se dirigen suficientemente hacia la necesidad de elevar los valores de colesterol HDL, pese a que un aumento de un mg/dl disminuye el riesgo cardíaco en un 3%.
En su artículo, los autores publican una tabla sencilla sobre cómo y cuando determinados fármacos –niacina, fibratos y estatinas, o varias combinaciones- pueden emplearse para aumentar los niveles de colesterol HDL. Asimismo, incluyen tablas sobre las propiedades químicas de cada fármaco, su mecanismo de acción y sus posibles efectos secundarios. New England Journal of Medicine 2005;353:1252-1260
Cardiólogos de la Universidad Johns Hopkins publican en "The New England Journal of Medicine" una serie de directrices sobre las mejores estrategias para aumentar los niveles de colesterol HDL.
Según los autores, las estrategias existentes para prevenir la enfermedad cardiovascular no se dirigen suficientemente hacia la necesidad de elevar los valores de colesterol HDL, pese a que un aumento de un mg/dl disminuye el riesgo cardíaco en un 3%.
En su artículo, los autores publican una tabla sencilla sobre cómo y cuando determinados fármacos –niacina, fibratos y estatinas, o varias combinaciones- pueden emplearse para aumentar los niveles de colesterol HDL. Asimismo, incluyen tablas sobre las propiedades químicas de cada fármaco, su mecanismo de acción y sus posibles efectos secundarios. New England Journal of Medicine 2005;353:1252-1260
Homocisteina ¿y la Hipótesis?
Un servicio de la:
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Congreso Europeo de Cardiología 2005
“La hipótesis homocisteina ha muerto”
“La hipótesis homocisteina ha muerto” afirmó el investigador noruego Dr. Kaare Harald Bonaa. La homocisteina no es un factor de riesgo, es un inocente indicador.
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 puede incrementar el riesgo de IAM o stroke de acuerdo a los resultados del estudio noruego NORVIT.
Los investigadores presentaron los resultados del estudio en Estocolmo y afirmaron que estos datos ponen fin a la esperanza de que el Acido Fólico y la Vitamina B6, administrados con el objeto de disminuir los niveles plasmáticos de homocisteina, podrían reducir la tasa de eventos cardiovasculares clínicos.
El estudio NORVIT enroló 3749 pacientes procedentes de 35 hospitales noruegos. Los participantes fueron randomizados entre los siguientes grupos:
* Combinación Acido Fólico + Vitamina B6
* Acido Fólico
* Vitamina B6
* Placebo
El punto final primario del estudio fue la combinación de IAM fatal y no fatal, stroke en 3,5 años de seguimiento.
Los puntos finales secundarios incluyeron: muerte, stroke, IAM, requerimientos de angioplastia o cirugía de revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable.
Resultados:
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 tanto como el Acido Fólico solo redujeron los niveles de homocisteina en un 28% pero no se registró el esperado beneficio en el riesgo cardiovascular.
En el seguimiento, el riesgo de stroke e IAM fue de 18% en el grupo placebo, prácticamente el mismo que en los grupos Acido Fólico solo y Vitamina B6 sola.
En el grupo con tratamiento combinado los pacientes mostraron un 23% de IAM fatal o no fatal o stroke con un incremento significativo del 5% comparado con los otros brazos del estudio. No se observaron diferencias en ninguno de los puntos finales secundarios.
Los investigadores observaron una tendencia al aumento de la incidencia de cáncer entre los pacientes que recibieron altas dosis de Acido Fólico aunque este fenómeno requiere estudios específicos posteriores. Se mencionó que el Acido Fólico y la Vitamina B6 pueden aumentar la velocidad de metilación del DNA lo que podría acelerar el crecimiento celular.
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Congreso Europeo de Cardiología 2005
“La hipótesis homocisteina ha muerto”
“La hipótesis homocisteina ha muerto” afirmó el investigador noruego Dr. Kaare Harald Bonaa. La homocisteina no es un factor de riesgo, es un inocente indicador.
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 puede incrementar el riesgo de IAM o stroke de acuerdo a los resultados del estudio noruego NORVIT.
Los investigadores presentaron los resultados del estudio en Estocolmo y afirmaron que estos datos ponen fin a la esperanza de que el Acido Fólico y la Vitamina B6, administrados con el objeto de disminuir los niveles plasmáticos de homocisteina, podrían reducir la tasa de eventos cardiovasculares clínicos.
El estudio NORVIT enroló 3749 pacientes procedentes de 35 hospitales noruegos. Los participantes fueron randomizados entre los siguientes grupos:
* Combinación Acido Fólico + Vitamina B6
* Acido Fólico
* Vitamina B6
* Placebo
El punto final primario del estudio fue la combinación de IAM fatal y no fatal, stroke en 3,5 años de seguimiento.
Los puntos finales secundarios incluyeron: muerte, stroke, IAM, requerimientos de angioplastia o cirugía de revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable.
Resultados:
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 tanto como el Acido Fólico solo redujeron los niveles de homocisteina en un 28% pero no se registró el esperado beneficio en el riesgo cardiovascular.
En el seguimiento, el riesgo de stroke e IAM fue de 18% en el grupo placebo, prácticamente el mismo que en los grupos Acido Fólico solo y Vitamina B6 sola.
En el grupo con tratamiento combinado los pacientes mostraron un 23% de IAM fatal o no fatal o stroke con un incremento significativo del 5% comparado con los otros brazos del estudio. No se observaron diferencias en ninguno de los puntos finales secundarios.
Los investigadores observaron una tendencia al aumento de la incidencia de cáncer entre los pacientes que recibieron altas dosis de Acido Fólico aunque este fenómeno requiere estudios específicos posteriores. Se mencionó que el Acido Fólico y la Vitamina B6 pueden aumentar la velocidad de metilación del DNA lo que podría acelerar el crecimiento celular.
Síndrome Metabólico: CONTROVERSIAS.
El siguiente trabajo es un aporte de:
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPÍTULO BIOQUÍMICO
Controversias - ¿Es el Sindrome Metabólico una entidad real o ficticia?
Instituciones con fuerte respaldo científico ponen en tela de juicio la ligereza con que el diagnóstico de sindrome moetabólico ha ingresado en el mundo médico.
Dres. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M.
Dudas e incertidumbres sobre el Sindrome Metabólico
(Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira) -
Título original: The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal
Fuente: American Diabetes Association, Alexandria, Virginia; Division of Endocrinology and of General Medicine & Clinical Epidemiology, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina; Department of Internal Medicine, University of Pisa School of Medicine, Pisa, Italy; Division of Clinical Epidemiology, Department of Medicine, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas.
Introducción
Dentro de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), existe un conglomerado de fenómenos englobados bajo el término de síndrome metabólico (SM) o síndrome de resistencia a la insulina y originalmente llamado en 1988 síndrome X. Desde entonces hasta la fecha se han publicado cerca de 4000 artículos de experiencias clínicas sobre esta entidad.
Los autores del presente artículo consideran que el SM no está bien definido ni caracterizado como habitualmente se supone, asimismo consideran que alguno de sus componentes podría ser la principal causa de riesgo de ECV en lugar del propio SM. Otro aspecto que señalan es que la fisiopatología del SM no está dilucidada.
Aquí se analizan varios interrogantes sobre el SM:
1) ¿En que medida la definición de SM expresa claramente este fenómeno?
2) ¿Que grado de utilidad tiene el SM como predictor de ECV, o es alguno de sus componentes más importante que el SM en su totalidad?
3) ¿Son el conjunto de fenómenos del SM el resultado de un proceso patológico único subyacente?
4) ¿Difiere el tratamiento del SM del tratamiento a sus componentes individuales?
5) ¿Qué trabajos adicionales se pueden realizar para esclarecer más el SM?
La Organización Mundial de la Salud (WHO) y el Third Report of the National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel (ATP III, establecieron cuales son las características que componen el SM
Clarificación de algunos aspectos
El valor de algunos parámetros es cuestionable. En el caso de la presión arterial no queda claro si se refiere a ambos valores sistólico y diastólico juntos, o si uno de los valores puede ser considerado en forma aislada. Además se aprecian diferencias entre los criterios de la ATPIII y de la OMS respecto a los valores de la presión arterial. La OMS también incluye el aumento de la resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa que no están especificados en la ATPIII.
Tampoco está claro el valor de corte de obesidad abdominal y porqué en la mujer es inferior al del hombre, como si el riesgo de ECV fuera diferente, aspecto que no está probado. Por otra parte, el riesgo de ECV depende más de la progresión de los valores de glucemia o de presión arterial, que el mero punto de corte.
Relación entre el riesgo de ECV y el SM
Muchos estudios demostraron que los pacientes con SM tanto a través de la definición ATPIII como de la OMS tienen un riesgo aumentado de adquirir ECV, pero este riesgo presentó según los estudios una enorme variabilidad (desde 30% hasta 400%), debido a varios factores entre ellos el tiempo de seguimiento. Sin embargo, no todos los estudios mostraron correlación entre SM y ECV.
Un estudio realizado en Italia sobre 1.565 diabéticos ancianos seguidos durante 8 años, no mostró diferencias en la tasa de ECV entre los pacientes con y sin SM. Quizás en estos pacientes la edad avanzada y la alta frecuencia de hipertensión, enmascararon esta relación. En un estudio de cohorte en mujeres no se encontró relación entre el SM y el riesgo de ECV cuando tenían sanas las arterias coronarias, pero hubo una fuerte relación cuando tenían enfermedad coronaria.
Asimismo, un individuo que cumple los requisitos del SM, pero tiene los valores de los distintos parámetros inmediatamente por arriba del punto de corte, tendrá menos riesgo de ECV que el individuo cuyos parámetros de SM están muy por arriba del punto de corte. De cualquier manera se acepta que los individuos con SM tienen mayor frecuencia de ECV, en gran parte porque los componentes individuales son todos aterogénicos.
En algunos estudios se observó que el SM no era superior como factor de riesgo de ECV que un solo marcador de inflamación como es la proteína C reactiva y algunos investigadores sugieren incluir el valor de este marcador dentro del SM.
Otros estudios que emplearon análisis de multivarianza demostraron que cada factor de riesgo del SM tiene su propio poder predictivo. No es lo mismo un paciente con SM constituido por hiperglucemia, bajo HDL e hipertensión, que un paciente con SM constituido por obesidad, triglicéridos elevados y bajo HDL. El primero tiene más riesgo de ECV que el segundo. Para algunos autores, el riesgo de la hiperglucemia como factor individual tiene más peso que todos los demás componentes del SM juntos.
Finalmente, las personas con diabetes y enfermedad coronaria deben ser excluidas de la definición de SM, aunque tengan los demás requisitos, porque la inclusión no aporta información útil adicional respecto a las recomendaciones o normativas establecidas.
El aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia en el SM
La mayoría de los individuos con SM tienen aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Ambos factores son difíciles de determinar debido a la variedad de métodos y la falta de normatización. Sin embargo, es importante poder identificar la presencia de aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia ya que son factores de riesgo de ECV bien reconocidos. Un fuerte indicador de estas alteraciones es la asociación de valores elevados de triglicéridos con valores bajos de HDL.
Es importante destacar que si bien el aumento de resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia parecen ser el núcleo unificador del SM por la frecuencia en que coexisten con esta patología, existen factores de riesgo dentro del SM totalmente independientes del metabolismo de la insulina. Asimismo, otros factores de riesgo fuertemente vinculados con el metabolismo de la insulina como la proteína C reactiva y la adiponectina, no han sido incluidos dentro del SM.
Tratamiento del SM
1) No existe un tratamiento especial para el SM, aunque se puede decir que para todos los pacientes es común la dieta y el ejercicio, así como la eliminación de hábitos que como el cigarrillo aumenta el riesgo de ECV.
2) En los adultos con un factor de riesgo de ECV importante hay que buscar siempre la existencia de otros factores de riesgo.
3) Los pacientes con factores de riesgo inmediatamente por arriba del punto de corte deberán recibir asesoramiento del estilo de vida. Los que tienen los factores de riesgo francamente elevados por arriba del punto de corte, deberán recibir tratamiento específico (antihipertensivos, hipolipemiantes, etc.) de acuerdo a lo establecido por las recomendaciones vigentes.
4) Los prestadores de salud deben evitar rotular a los pacientes con el término de SM, ya que puede producir la impresión de que tiene más riesgo que sus componentes o que es más serio que otro factor de riesgo de ECV.
5) Todos los factores de riesgo de ECV deben ser tratados en forma agresiva e individual.
Conclusiones
Las conclusiones de este artículo son en realidad aspectos que deben ser esclarecidos o en otros términos hay mucho que averiguar sobre el SM. Brevemente los interrogantes son:
- Los criterios son ambiguos o incompletos.
- No está bien definida la interpretación de los umbrales o puntos de corte.
- Es cuestionable la inclusión de la diabetes dentro de SM.
- La resistencia a la insulina como criterio unificador es una hipótesis a definir.
- No hay fundamentos precisos en la inclusión o exclusión de algunos factores de riesgo.
- El riesgo de ECV depende del número e intensidad de los factores.
- El riesgo de ECV producido por el SM no es mayor que algunas de sus partes.
- El tratamiento del SM no es diferente al tratamiento de sus componentes.
- El valor médico de diagnosticar SM no está establecido.
Aspectos destacados
¿Qué se conocía del tema?
La gran cantidad de artículos sobre el SM permiten suponer que aumenta el riesgo de ECV
¿Qué aporta el estudio?
El estudio en realidad aporta muchos interrogantes que en parte demistifican al SM dándole más importancia a cada uno de sus componentes que al SM en forma global.
¿Cómo se vincula a la práctica?
El médico debe tratar a cada componente del SM en forma independiente y no debe considerar que un paciente con SM es más riesgoso que un paciente con diabetes definida o hipertensión moderada a grave. No hay por lo tanto un tratamiento único para el SM, sino que debe ser adaptado para cada paciente, teniendo como común denominador la dieta y el ejercicio.
Diabetes Care 28:2289–2304, 2005
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPÍTULO BIOQUÍMICO
Controversias - ¿Es el Sindrome Metabólico una entidad real o ficticia?
Instituciones con fuerte respaldo científico ponen en tela de juicio la ligereza con que el diagnóstico de sindrome moetabólico ha ingresado en el mundo médico.
Dres. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M.
Dudas e incertidumbres sobre el Sindrome Metabólico
(Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira) -
Título original: The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal
Fuente: American Diabetes Association, Alexandria, Virginia; Division of Endocrinology and of General Medicine & Clinical Epidemiology, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina; Department of Internal Medicine, University of Pisa School of Medicine, Pisa, Italy; Division of Clinical Epidemiology, Department of Medicine, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas.
Introducción
Dentro de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), existe un conglomerado de fenómenos englobados bajo el término de síndrome metabólico (SM) o síndrome de resistencia a la insulina y originalmente llamado en 1988 síndrome X. Desde entonces hasta la fecha se han publicado cerca de 4000 artículos de experiencias clínicas sobre esta entidad.
Los autores del presente artículo consideran que el SM no está bien definido ni caracterizado como habitualmente se supone, asimismo consideran que alguno de sus componentes podría ser la principal causa de riesgo de ECV en lugar del propio SM. Otro aspecto que señalan es que la fisiopatología del SM no está dilucidada.
Aquí se analizan varios interrogantes sobre el SM:
1) ¿En que medida la definición de SM expresa claramente este fenómeno?
2) ¿Que grado de utilidad tiene el SM como predictor de ECV, o es alguno de sus componentes más importante que el SM en su totalidad?
3) ¿Son el conjunto de fenómenos del SM el resultado de un proceso patológico único subyacente?
4) ¿Difiere el tratamiento del SM del tratamiento a sus componentes individuales?
5) ¿Qué trabajos adicionales se pueden realizar para esclarecer más el SM?
La Organización Mundial de la Salud (WHO) y el Third Report of the National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel (ATP III, establecieron cuales son las características que componen el SM
Clarificación de algunos aspectos
El valor de algunos parámetros es cuestionable. En el caso de la presión arterial no queda claro si se refiere a ambos valores sistólico y diastólico juntos, o si uno de los valores puede ser considerado en forma aislada. Además se aprecian diferencias entre los criterios de la ATPIII y de la OMS respecto a los valores de la presión arterial. La OMS también incluye el aumento de la resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa que no están especificados en la ATPIII.
Tampoco está claro el valor de corte de obesidad abdominal y porqué en la mujer es inferior al del hombre, como si el riesgo de ECV fuera diferente, aspecto que no está probado. Por otra parte, el riesgo de ECV depende más de la progresión de los valores de glucemia o de presión arterial, que el mero punto de corte.
Relación entre el riesgo de ECV y el SM
Muchos estudios demostraron que los pacientes con SM tanto a través de la definición ATPIII como de la OMS tienen un riesgo aumentado de adquirir ECV, pero este riesgo presentó según los estudios una enorme variabilidad (desde 30% hasta 400%), debido a varios factores entre ellos el tiempo de seguimiento. Sin embargo, no todos los estudios mostraron correlación entre SM y ECV.
Un estudio realizado en Italia sobre 1.565 diabéticos ancianos seguidos durante 8 años, no mostró diferencias en la tasa de ECV entre los pacientes con y sin SM. Quizás en estos pacientes la edad avanzada y la alta frecuencia de hipertensión, enmascararon esta relación. En un estudio de cohorte en mujeres no se encontró relación entre el SM y el riesgo de ECV cuando tenían sanas las arterias coronarias, pero hubo una fuerte relación cuando tenían enfermedad coronaria.
Asimismo, un individuo que cumple los requisitos del SM, pero tiene los valores de los distintos parámetros inmediatamente por arriba del punto de corte, tendrá menos riesgo de ECV que el individuo cuyos parámetros de SM están muy por arriba del punto de corte. De cualquier manera se acepta que los individuos con SM tienen mayor frecuencia de ECV, en gran parte porque los componentes individuales son todos aterogénicos.
En algunos estudios se observó que el SM no era superior como factor de riesgo de ECV que un solo marcador de inflamación como es la proteína C reactiva y algunos investigadores sugieren incluir el valor de este marcador dentro del SM.
Otros estudios que emplearon análisis de multivarianza demostraron que cada factor de riesgo del SM tiene su propio poder predictivo. No es lo mismo un paciente con SM constituido por hiperglucemia, bajo HDL e hipertensión, que un paciente con SM constituido por obesidad, triglicéridos elevados y bajo HDL. El primero tiene más riesgo de ECV que el segundo. Para algunos autores, el riesgo de la hiperglucemia como factor individual tiene más peso que todos los demás componentes del SM juntos.
Finalmente, las personas con diabetes y enfermedad coronaria deben ser excluidas de la definición de SM, aunque tengan los demás requisitos, porque la inclusión no aporta información útil adicional respecto a las recomendaciones o normativas establecidas.
El aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia en el SM
La mayoría de los individuos con SM tienen aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Ambos factores son difíciles de determinar debido a la variedad de métodos y la falta de normatización. Sin embargo, es importante poder identificar la presencia de aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia ya que son factores de riesgo de ECV bien reconocidos. Un fuerte indicador de estas alteraciones es la asociación de valores elevados de triglicéridos con valores bajos de HDL.
Es importante destacar que si bien el aumento de resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia parecen ser el núcleo unificador del SM por la frecuencia en que coexisten con esta patología, existen factores de riesgo dentro del SM totalmente independientes del metabolismo de la insulina. Asimismo, otros factores de riesgo fuertemente vinculados con el metabolismo de la insulina como la proteína C reactiva y la adiponectina, no han sido incluidos dentro del SM.
Tratamiento del SM
1) No existe un tratamiento especial para el SM, aunque se puede decir que para todos los pacientes es común la dieta y el ejercicio, así como la eliminación de hábitos que como el cigarrillo aumenta el riesgo de ECV.
2) En los adultos con un factor de riesgo de ECV importante hay que buscar siempre la existencia de otros factores de riesgo.
3) Los pacientes con factores de riesgo inmediatamente por arriba del punto de corte deberán recibir asesoramiento del estilo de vida. Los que tienen los factores de riesgo francamente elevados por arriba del punto de corte, deberán recibir tratamiento específico (antihipertensivos, hipolipemiantes, etc.) de acuerdo a lo establecido por las recomendaciones vigentes.
4) Los prestadores de salud deben evitar rotular a los pacientes con el término de SM, ya que puede producir la impresión de que tiene más riesgo que sus componentes o que es más serio que otro factor de riesgo de ECV.
5) Todos los factores de riesgo de ECV deben ser tratados en forma agresiva e individual.
Conclusiones
Las conclusiones de este artículo son en realidad aspectos que deben ser esclarecidos o en otros términos hay mucho que averiguar sobre el SM. Brevemente los interrogantes son:
- Los criterios son ambiguos o incompletos.
- No está bien definida la interpretación de los umbrales o puntos de corte.
- Es cuestionable la inclusión de la diabetes dentro de SM.
- La resistencia a la insulina como criterio unificador es una hipótesis a definir.
- No hay fundamentos precisos en la inclusión o exclusión de algunos factores de riesgo.
- El riesgo de ECV depende del número e intensidad de los factores.
- El riesgo de ECV producido por el SM no es mayor que algunas de sus partes.
- El tratamiento del SM no es diferente al tratamiento de sus componentes.
- El valor médico de diagnosticar SM no está establecido.
Aspectos destacados
¿Qué se conocía del tema?
La gran cantidad de artículos sobre el SM permiten suponer que aumenta el riesgo de ECV
¿Qué aporta el estudio?
El estudio en realidad aporta muchos interrogantes que en parte demistifican al SM dándole más importancia a cada uno de sus componentes que al SM en forma global.
¿Cómo se vincula a la práctica?
El médico debe tratar a cada componente del SM en forma independiente y no debe considerar que un paciente con SM es más riesgoso que un paciente con diabetes definida o hipertensión moderada a grave. No hay por lo tanto un tratamiento único para el SM, sino que debe ser adaptado para cada paciente, teniendo como común denominador la dieta y el ejercicio.
Diabetes Care 28:2289–2304, 2005
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
BNP en el diagnóstico de fallo cardíaco.
El péptido natriurético es una nueva herramienta para el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento terapéutico de los pacientes con fallo cardíaco.
Se transcribe el artículo publicado por la Revista Bioanálisis sobre el tema de referencia.
Revista Bioanálisisinfo@revistabioanalisis.com.ar
Los pacientes con fallo cardíaco o fallo cardíaco congestivo (CHF) suelen experimentar aumento de la volemia, se trata de un síndrome clínico caracterizado por la presencia de deficiencia respiratoria, fatiga y edema periférico, causados por la incapacidad del corazón para bombear adecuadamente sangre a los órganos esenciales del cuerpo.El CHF ha llegado a ser tan común que es considerado por algunos como una nueva epidemia. Esta disfunción se asocia a la enfermedad de la arteria coronaria (CAD), hipertensión crónica, enfermedades de las válvulas cardíacas y cardiomiopatías.En los últimos 100 años, la enfermedad cardiovascular (CDV) se ha convertido en una importante causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A principios del siglo pasado, la CDV fue causa de menos del 10% de las muertes en el mundo. El aumento drástico de factores de riesgo cardiovascular (obesidad y diabetes) y el uso de medicamentos que mejoran la supervivencia después del infarto agudo de miocardio (inhibidores de la ECA y betabloqueantes), ha causado que la CDV, a principios del siglo XX, se considere como causa de aproximadamente la mitad de las muertes en el mundo desarrollado y el 25% de las que se dan en los países en desarrollo. Antes del 2020, la CDV será la causa de 25 millones de muertes por año y sobrepasará a las enfermedades infecciosas como causa principal de muerte en el mundo.La Organización Mundial de la Salud estima que 16 millones de personas en todo el mundo están viviendo con cierto grado de fallo cardíaco. Aproximadamente dos tercios de estas personas, según las instituciones regionales de salud, morirá en un plazo de cinco años. El ochenta por ciento de los pacientes hospitalizados con más de 65 años de edad ingresan a los hospitales con diagnóstico de CHF. Lo que lo hace el diagnóstico más común en pacientes hospitalizados a esta edad. Consecuentemente, los seguros médicos invierten mucho más dinero en estos diagnósticos que en cualquier otro.En la población general, también es considerable el predominio de esta dolencia. En los Estados Unidos, en donde el paro cardíaco se considera uno de los problemas de salud en mayor crecimiento, una de cada 5 personas mayores de 40 años podría desarrollar CHF. El constante aumento en el número de casos de esta afección se debe, en parte, al envejecimiento de la población, a la hipertensión y a la sobrevida de los pacientes de post-infarto de miocardio. La incidencia de CHF es cercana al 10 por 1.000 en la población mayor de 65 años de edad, pero de 20 por 1.000 para quienes sufren además de hipertensión, y cercana al 50 por 1.000 para quienes con anterioridad han sufrido un ataque de corazón. En Estados Unidos, cerca de 950.000 personas mueren anualmente a causas de CDV (casi el 40% de todas las muertes). Es la causa principal de muerte en hombres y mujeres y aunque es más común en mayores de 65 años, el número de muertes repentinas por CDV en pacientes de 15-34 años ha aumentado. Cerca de 61 millones de americanos (casi un cuarto de la población) viven con CDV, del cual 4,7 millones son pacientes sintomáticos de fallo cardíaco. Se espera que este número aumente estimativamente a 10 millones en el 2037. Aunque se han logrado enormes avances en la comprensión de la fisiopatología y tratamiento del CHF, su diagnóstico todavía sigue siendo difícil. Desafortunadamente, la manifestación y los síntomas del CHF son muy poco específicos. El reconocimiento del rol del BNP como marcador objetivo para: el diagnóstico, la severidad y el pronóstico de síndromes coronarios agudos como el CHF, cerró la brecha entre los médicos y pacientes en el diagnóstico de estos procesos. Los altos niveles del BNP endógeno en estas afecciones, pueden identificarlo como "hormona señal de socorro". Últimamente, también se ha mostrado mucho interés en el uso del BNP recombinante como medicamento.
Historia de los péptidos natriuréticos Entre 1955 y 1965 nuevos conceptos importantes fueron introducidos en el campo de la biología celular gracias a la introducción de la microscopía electrónica al campo de la investigación. En este tiempo, las investigaciones sobre el músculo cardiaco y esquelético, permitieron visualizar la base subcelular del mecanismo de la contracción muscular. Estudios similares realizados en el músculo auricular cardiaco de mamíferos mostró células morfológicamente diferentes a las cardiocitos ventriculares. Lo más notable fue la exhibición de células con estructura subcelular similar a la presente en las células secretoras de hormonas polipeptídicas, como las del páncreas endocrino o la glándula pituitaria. En el año 1960 se comenzó a estudiar estas indicaciones, logradas a través del microscopio electrónico, que sugerían una actividad endocrina en el corazón. Este trabajo culminó en 1980, con el anuncio del descubrimiento realizado por Adolfo de Bold, de una hormona producida por el corazón. Se la denominó Factor Natriurético Atrial (ANP), por presentar efecto natriurético y originarse en la aurícula cardiaca. Se estableció entonces, que el corazón se encuentra implicado en una función endocrina además de la ya conocida actividad mecánica de bombeo.Actualmente se conoce que el músculo cardiaco produce dos hormonas polipeptídicas con acción natriurética, el ANP y BNP que recibe este nombre porque primeramente fue aislado en tejido cerebral (descubierto en 1988 por Sudoh et al.). En 1990 este mismo grupo de investigadores aisló, también en tejido cerebral, otro péptido natriurético que denominaron péptido natriurético tipo C (CNP). Se constituye así una familia de hormonas polipeptídicas con acción natriurética denominados Péptidos Natriuréticos (NP). Los tres péptidos natriuréticos más importantes tienen en común una estructura anular de 17 aminoácidos y con un puente disulfuro entre dos residuos de cisteína (Figura 1). El ANP y el BNP son producidos por células del miocardio, y el CNP es producido por el endotelio. Los tres péptidos se secretan en una tentativa de corregir la vasoconstricción, la retención del sodio, el efecto antidiurético, y los efectos antifibrilares causados por desequilibrio neurohormonal.El BNP es sintetizado por el miocito cardíaco (miocardiocito) como una pre-pro-hormona (pre-pro-BNP) de 134 aminoácidos, que se escinde en una pro-hormona (pro-BNP) de 108 aminoácidos y en un péptido señal de 26 aminoácidos. La proteína del pro-BNP finalmente se escinde en un péptido C-terminal con actividad fisiológica de 32 aminoácidos (BNP 77-108; BNP-32) y en un fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (NT-pro-BNP 1-76). Los estudios indican que el precursor del pro-BNP está adherido a la superficie del miocardiocito y que el NT-pro-BNP (1-76) y la molécula fisiológicamente activa C-terminal BNP-32 (77-108) se liberan a la circulación. (Figura 2 )El BNP tiene un período de vida biológico de aproximadamente 20 minutos. Se ha especulado que el NT-pro-BNP tiene probablemente un período de vida biológico entre una a dos horas, aunque hasta hoy no se ha publicado ningún dato definitivo. Debido a este período de vida corto y a su rápida depuración de la circulación, el análisis de concentración de BNP en sangre es correlativo con el estado funcional ventricular.Las funciones moduladoras de los NP cardíacos son notablemente variadas. Por ejemplo, inhiben la liberación de renina, aumentan el índice de filtrado glomerular, disminuyen la reabsorción tubular de sodio, aumentan el flujo renal sanguíneo, inhiben la síntesis y liberación de aldosterona, relajan el músculo liso vascular, inhiben el apetito de sal y de agua, disminuyen la actividad de baroreflejo e incluso, regulan la proliferación vascular de células musculares lisas (Figura 3). Otros efectos biológicos todavía se están descubriendo y algunos todavía no están claros, por ejemplo, la asociación de estos péptidos con el sistema inmunológico y reproductivo. Todas estas características del ANP y BNP hacen de estas moléculas el objeto de estudios para desarrollos farmacéuticos en el campo de la hipertensión y del fallo cardíaco con una inversión de varios miles de millones de dólares. Los esfuerzos están en lograr un producto activo de administración oral que se una a los receptores biológicos del ANP. No obstante, el ANP y BNP como tales se están utilizando en el tratamiento del fallo renal intrínseco y del fallo cardíaco congestivo crónico. Este campo de la investigación ha crecido de apenas un artículo que describía el descubrimiento del ANP en 1981 a más de 12.000 artículos en la literatura biomédica actual.La fuente principal del BNP plasmático son los ventrículos cardiacos, mientras que la fuente más importante de ANP son las aurículas y ventrículos. A diferencia del ANP, que se libera principalmente de sus gránulos de almacenamiento en respuesta a la tensión de la pared auricular, el BNP presenta una síntesis inducida por el estiramiento de la pared ventricular como pre-pro-BNP. El BNP en forma conjunta con el NT-BNP, se libera en proporción directa al aumento del volumen ventricular y de la sobrecarga de presión de los miocitos ventriculares.Sigue habiendo muchas respuestas por conseguir. Sin embargo, conceptualmente parece seguro decir que el corazón produce las hormonas que ayudan en la regulación de su propia carga de trabajo.
Metabolismo y Mecanismo de acción de los NPLos NP presentan una liberación basal que se ve aumentada frente a estímulos hemodinámicos o neuroendocrinos apropiados. Las variadas acciones biológicas del ANP y BNP permiten una rápida respuesta sobre los mecanismos implicados en la regulación de la homeostasis cardiovascular. De esta manera, el corazón endocrino aparece como modulador del sistema nervioso simpático (SNS), del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y de otros determinantes del tono vascular y de la función renal.En estados patológicos, por ejemplo en el CHF crónico, la activación del RAAS y del SNS trata de compensar la insuficiencia de bombeo aumentando la volemia e induciendo la vasoconstricción. En sus inicios, durante el desarrollo de estos y de otros procesos fisiopatológicos, el ANP y BNP cardiacos se activan para modular estas respuestas compensatorias. Por esta razón, la determinación de la concentración de los diversos fragmentos de NP en plasma tienen valor clínico pronóstico y diagnóstico únicos.Puesto que el ANP se almacena en gránulos y se libera episódicamente, un estímulo de menor importancia, como el ejercicio, puede accionar la liberación de cantidades significativas de ANP a la circulación sanguínea. En contraste, los niveles del BNP muestran cambios de menor importancia con el ejercicio vigoroso, haciendo imperceptible la diferenciación entre los niveles de BNP pre y post ejercicio. Esto sugiere que el BNP puede ser un indicador más sensible y más específico de desórdenes ventriculares que otros péptidos natriuréticos. Los niveles de BNP reflejan exactamente el estado circulatorio descompensado. Se determina entonces que el BNP es el predictor más importante de la sobrecarga de presión del corazón izquierdo y es más útil que el ANP u otras neurohormonas para determinar la mortalidad en pacientes con CHF. Se ha establecido también que el BNP puede reflejar exactamente los cambios de la presión capilar pulmonar cada 2 horas.Los NP ejercen su acción por unión a receptores de alta afinidad presentes principalmente en las células endoteliales, en las células vasculares musculares lisas, y en otras células diana. En tejidos de mamíferos se han identificado tres receptores natriuréticos distintos (NPRs) conocidos como NPR-A, NPR-B, y NPR-C. Los dos primeros son de estructura similar. El NPR-B se encuentra, sobre todo, en cerebro, mientras que el NPR-A está situado más comúnmente en vasos sanguíneos largos. Ambos tipos de receptores también se encuentran en las glándulas suprarrenales y en los riñones. El NPR-A se une preferentemente al ANP, pero también puede unirse al BNP. Por otra parte, el CNP es el ligando natural para los receptores NPR-B. El NPR-C liga a todos los miembros de la familia NP con igual afinidad y se encuentra implicado en la depuración de los NP.El NPR-A y NPR-B están constituidos por una larga porción extracelular que interactúa con los NP, una breve zona transmembrana y un segmento intracelular que presenta actividad guanililciclasa. La unión de los NP al receptor induce la producción de guanosina-monofosfato-cíclico (GMPc) logrando un manifiesto aumento en los niveles intracelulares de GMPc. Justamente la acción del ANP y BNP se produce por mediación de aumentos de GMPc en el interior de las células diana. Los blancos intracelulares del GMPc incluyen a proteinquinasas GMPc-dependientes, canales iónicos y fosfodiestearasas reguladas por GMPc. Estos receptores, además, permiten la liberación de GMPc al torrente sanguíneo, de modo que el nivel plasmático de los NP son proporcionales al valor urinario de GMPc.La importancia de la función endocrina del corazón se refleja en las experiencias que demuestran que el bloqueo de la guanidilciclasa asociada a los receptores NPR-A y NPR-B, resulta en debilitar la regulación de la homeostasis cardiorenal. De manera interesante, la administración exógena de ANP y BNP mejora la función cardiovascular logrando una compensación en pacientes con fallo cardíaco agudo. Estos resultados indican que los receptores de NP responden a péptidos exógenos.Las moléculas fisiológicamente activas de NP son depuradas de la circulación por dos mecanismos: endocitosis mediada por receptores y por degradación con endopeptidasas. El NT-pro-BNP es depurado solamente por riñón y el BNP, también se depura por este medio. (Figura 4)La endocitosis mediada por receptores hace uso de los NPR-C logrando la endocitosis de los NP para su posterior degradación lisosomal. Existen antagonistas peptídicos de estos receptores de depuración que potencian los efectos del BNP y ANP sobre los receptores biológicamente activos. Cuando se forma un complejo ligandoreceptor, el complejo experimenta endocitosis. Los NPR-C se reciclan en la membrana celular, y los NP son degradados en los lisosomas.El segundo mecanismo para depurar los NP del plasma implica la acción de endopeptidasas que contienen zinc. Estas enzimas están presentes en los túbulos renales y en las células endoteliales vasculares. La endopeptidasa neutra es una enzima ubicua capaz de degradar péptidos, en particular a las encefalinas y a los NP. Además de encontrarse en cerebro, esta enzima está presente sobre el borde ciliado del polo luminal de las células epiteliales del túbulo renal proximal y en el pulmón. Su inhibición periférica (inhibidores de encefalinasas), potencia los efectos biológicos de los NP, particularmente sobre el riñón.
Efectos Fisiológicos del BNPEl BNP tiene acción natriurética, diurética, y vaso-relajante potente. Coordina la homeostasis de la volemia y de los electrolitos como consecuencia de su actividad sobre el sistema nervioso central y periférico. El BNP promueve la relajación vascular y disminuye la presión arterial, particularmente en estados de hipervolemia. Inhibe el tono simpático, el eje renina-angiotensina y la síntesis de moléculas vasoconstrictoras como catecolaminas, angiotensina II, aldosterona, y endotelinas. Provoca una mejora hemodinámica central incluyendo el volumen cardiaco minuto. Entre los efectos renales se incluyen el aumento del índice de filtración glomerular (GFR) y el efecto natriurético. El BNP refuerza los efectos diuréticos suprimiendo los centros para el apetito de sal y agua e inhibe el tono simpático por su acción a nivel cerebral.Los caminos de feedback que regulan la homeostasis como la volemia, el cloruro de sodio y la presión arterial vía RAAS, el sistema nervioso simpático, el sistema neuroendocrino y los péptidos natriuréticos se muestran en la figura 5.
Fisiopatología del fallo cardíacoEl fallo cardíaco comienza con la lesión del miocardio, generalmente secundaria al infarto de miocardio, a la isquemia, a la hipertensión o a otras etiologías. Seguidamente se pone en marcha la activación de mecanismos fisiológicos compensatorios. Estos mecanismos incluyen la activación del sistema renina- angiotensina- aldosterona (RAAS), del sistema de péptidos natriuréticos, del sistema nervioso simpático (SNS), de endotelinas y de otros factores neurohormonales. Estos mecanismos compensatorios conducen al empeoramiento progresivo de la función ventricular izquierda en parte, debido al aumento en el trabajo total del corazón. La natriuresis, la diuresis, y los mecanismos vasodilatadores trabajan para mitigar la tensión en el corazón, pero son inhibidos por el RAAS, SNS y las endotelinas, produciendo vasoconstricción periférica y alteraciones hemodinámicas. El resultado final es el deterioro progresivo de la función cardiaca con sintomatología de fallo cardíaco (es decir, disnea, edema periférico, taquicardia, y sobrecarga de volumen).En el fallo cardiaco descompensado, el corazón endocrino no alcanza a moderar el papel predominante y deletéreo del sistema RAAS o la hiperactividad del SNS a pesar de las características inhibitorias fuertes de ANF y del BNP sobre estos sistemas.
Diagnóstico DiferencialEl diagnóstico de CHF es difícil de realizar porque sus síntomas son inespecíficos. El diagnóstico preliminar se basa en síntomas clínicos tales como fatiga, deficiencia respiratoria (disnea), edema periférico, edema pulmonar y taquicardia. Estos síntomas se pueden encontrar inespecíficamente en individuos obesos, personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o pulmonía en ausencia de CHF.El diagnóstico diferencial se realiza con procedimientos relativamente costosos tales como la ecocardiografía y la ventricuolografía nuclear para obtener un gravamen objetivo de la capacidad del corazón para bombear adecuadamente sangre. En general, una fracción ventricular izquierda de eyección (LVEF) del 40% indica la función adecuada mínima del corazón contra la disfunción sistólica ventricular izquierda (LVSD). Sin embargo, casi la mitad de los pacientes con CHF tienen LVEF adecuado con función sistólica adecuada. Estos pacientes se diagnostican por exclusión, por lo que métodos más exactos ayudarían a aclarar el diagnóstico diferencial. La exactitud en el diagnóstico para CHF, actualmente está entre un 30 a 50 por ciento.
Grados de fallo cardíacoComo con la mayoría de las patologías, el nivel de severidad del fallo cardíaco se basa sobre todo en los parámetros clínicos. El sistema de clasificación principal es el de la Sociedad de Cardiología de Nueva York (NYHA). En esta clasificación se aumenta el grado de severidad desde el grado de clase I al grado de clase IV. Las variables críticas para la clasificación de estos grados se muestra en la figura 6.El diagnóstico temprano y exacto de CHF es importante para mejorar la calidad de vida como la sobrevida de los pacientes. Cuanto mas prontamente sea diagnosticado, mayores son las opciones disponibles para el tratamiento clínico.En sus inicios el CHF se puede tratar de manera profiláctica con las drogas usadas comúnmente para tratar la hipertensión, tales como antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA, diuréticos, bloqueadores beta, vasodilatadores o ionótropos (digoxina). Una vez dado el diagnóstico de CHF, las opciones del médico y del paciente disminuyen y puede requerirse la intervención de dispositivos mecánicos de ayuda u otras técnicas. El diagnóstico definitivo temprano reduce preponderantemente la morbilidad y mortalidad.El reconocimiento del papel del BNP como marcador objetivo para el diagnostico, severidad, y pronóstico de síndromes coronarios agudos y de CHF llena en verdad una brecha para los clínicos y los pacientes frente a la enfermedad cardiaca.
Análisis comerciales para el BNP y NT-PROBNPEn los últimos 15 años, numerosos estudios clínicos retrospectivos y anticipados han demostrado que el BNP puede utilizarse para una amplia gama de aplicaciones clínicas relacionadas con el fallo cardiaco, incluyendo el diagnóstico, el seguimiento y el pronóstico. Mientras que el trabajo original fue elaborado "home brew" por los investigadores, la introducción del primer análisis comercial para el BNP en 1993 por Shionogi & Co. Ltd. (Osaka, Japón), permitió por primera vez el uso rutinario de esta hormona. Las publicaciones que usan el radioinmunoanálisis del BNP de ShionoRIATM forman la espina dorsal de los datos que han ayudado a definir las utilidades clínicas del BNP.La mayoría de las publicaciones médicas que citan el dosaje de BNP han utilizado el análisis de BNP de ShionoRIATM. Este análisis utiliza dos anticuerpos monoclonales: el BC-203, dirigido contra la porción carboxiterminal del BNP, y el anticuerpo KYhBNP-II, que se dirige contra la estructura anular del BNP. El radioinmunoanálisis requiere incubación por una noche.En marzo de 2001, Biosite® Inc. (San Diego, CA) recibió la aprobación FDA para poner en el mercado su prueba del BNP point-of-care Biosite Triage®. Este sistema emplea un cartucho descartable (de simple uso) para una única determinación por muestra. Utiliza dos anticuerpos, uno de los cuales posee marcado fluorescente. El análisis requiere de un tiempo de reacción de 15 minutos. Según el fabricante, la imprecisión total (CV) es del 10 -16%. Sus aplicaciones previstas son como ayuda en el diagnóstico y gravamen de la severidad de CHF, puede también ser utilizado en la estratificación según riesgo de los pacientes con síndromes coronarios agudos.En estudios clínicos de pacientes con y sin CHF, en un punto de corte de 100 pg/mL, la prueba de Biosite Triage® presentó una especificidad del 98% en distinguir pacientes con CHF de los que no poseían este diagnóstico. El BNP demostró un alto valor predictivo negativo en los pacientes no-CHF. Adicionalmente, el nivel del BNP se correlaciona con la severidad de la enfermedad según la clasificación de la NYHA.En noviembre de 2002, Roche Diagnostics (Indianapolis, IN) recibió la aprobación de FDA para poner en el mercado el ensayo de pro-BNP de Elecsys®. El análisis utiliza dos anticuerpos policlonales, uno de los cuales se encuentra marcado con un complejo de Rutenio, este análisis determina la concentración en sangre del producto inactivo de escisión del pro-BNP, (NT-pro-BNP). La prueba de electroquimioluminiscencia se realiza de manera automatizada en el autoanalizador de inmunoanálisis Elecsys® arrojando los primeros resultados en 18 minutos. Son utilizados 2 puntos de corte, uno en 125 pg/mL para pacientes menores de 75 años de edad y otro en 450 pg/mL para pacientes mayores de 75 años de edad. Usando estos puntos de corte, la especificidad en el diagnóstico de CHF versus no-CHF es de un 89%.En febrero de 2003, la división diagnóstico de Bayer Health Care LLC (Tarrytown, NY) lanzó el ensayo BNP ADVIA Centaur® con la metodología de quimioluminiscencia del ADVIA Centaur®. El análisis utiliza los mismos anticuerpos que en el análisis manual original para BNP de Shiono-RIA con un anticuerpo unido a un éster de acridinium (KYh-BNPII) y un anticuerpo unido a partículas paramagnéticas de látex (BC-203). El uso de un fragmento F(ab') como anticuerpo trazador reduce la posibilidad de efectos HAMA. El ensayo de calibración basado en pruebas clínicas se concertó con punto de corte en 100pg/mL (punto de corte de la prueba Triage BNP). Con este punto de corte, el análisis de BNP del ADVIA Centaur® tiene una especificidad mayor del 96 % para distinguir poblaciones CHF de poblaciones no-CHF. El primer resultado es arrojado a los 18 minutos y el rendimiento de procesamiento es de 218 pruebas por hora.
Usos clínicos del BNPLos niveles del BNP se han mostrado correlativos a los parámetros hemodinámicos asociados a la función cardiaca y pueden servir como sustitutos para métodos de prueba incómodos y costosos, incluyendo la ecocardiografía para el diagnóstico de LVEF. Numerosos estudios representativos han proporcionado datos suficientes como para justificar el empleo del BNP en el diagnóstico, pronóstico, screening y terapéutica.Se sabe que los valores de BNP en la circulación sanguínea aumentan con la edad y varían según el sexo entre hombres y mujeres. En ausencia de fallo cardíaco, las mujeres poseen niveles más altos de BNP que los hombres de las mismas edades. A menudo para distinguir pacientes con fallo cardíaco de pacientes que no lo presentan se toma como punto de corte diagnóstico el valor de 100 pg/mL, debido a que los estudios basados en este valor de referencia han demostrado una especificidad superior al 95 por ciento para la diferenciación.Los niveles del BNP, aunque no como una prueba independiente, hoy son un apoyo para la evaluación de la disnea. Muchas sociedades de cardiología han incorporado los niveles del BNP en sus pautas diagnósticas. La tabla V enumera las aplicaciones futuras de los niveles del BNP para orientar el diagnóstico de una posible disfunción ventricular izquierda.
Correlación con la clasificación de la NYHAEn un estudio realizado por Maisel et al. de 1586 pacientes (con edad media de 64 años) que se presentaban a un consultorio de emergencias con disnea aguda (shortness de la respiración), los niveles de BNP determinados por el análisis de Biosite Triage mostraron correlación directa con la clasificación de enfermedad cardiaca de la Sociedad de Cardiología de Nueva York. Los pacientes de clase I tenían un nivel promedio de BNP de 150 pg/mL; los de la Clase II, 250pg/mL; los de Clase III, 550pg/mL; y los de clase IV, 900 pg/mL. El diagnóstico final fue disnea provocada por CHF en 744 pacientes (47%, con BNP promedio de 675 pg/mL), disnea debida a causas no cardiacas en 72 pacientes con historia de disfunción ventricular izquierda (5%, con BNP promedio de 346 pg/mL) y no se detectó fallo cardíaco congestivo en 770 pacientes (49%, con BNP promedio de 110 pg/mL) (figura 7). Los niveles de BNP por sí mismos fueron más exactos que cualquier evaluación histórica o física o evaluación de laboratorio, en identificar CHF como la causa de disnea.Los resultados de este estudio demuestran un aumento en los niveles de BNP de manera proporcional al aumento en la categoría de severidad de fallo cardíaco según la clasificación de la NHYA y son coherentes con otras investigaciones en las que se ha usado usando Biosite Triage, Bayer ADVIA Centaur® o Roche Elecsys NT-pro-BNP (figura 8). Una comparación de las relaciones entre los valores de BNP y las clases según la clasificación de la NYHA demuestran una proporcionalidad similar entre los tres análisis a excepción de clase III y IV, donde el NT-proBNP muestra un mínimo cambio entre estas dos clases. Esto es probablemente debido al mayor período de vida media del NT-pro-BNP (una a dos horas) comparado con el BNP (20 minutos) y refleja posiblemente una pérdida de correlación cuantitativa con la clasificación de NYHA a concentraciones más altas debido al bajo índice de depuración del NT-pro-BNP de la circulación.
ConclusionesLa Sociedad Europea de Cardiología ha aprobado el dosaje de BNP como ayuda al seguimiento y diagnóstico de fallo cardiaco. Dado al mayor avance de la literatura, la disponibilidad en la rutina y a la existencia de análisis reproducibles, se espera que las principales asociaciones de cardiología a nivel mundial pronto incorporen estos estudios.Muchos pacientes con CHF siguen no identificados o no diagnosticados y pueden no recibir terapia apropiada de manera oportuna. Como con la mayoría de las enfermedades crónicas, el diagnóstico y la intervención en un primer momento de la enfermedad conduce a la supervivencia prolongada y a una mejoría total en la calidad de vida. Sin embargo, como con la mayoría de las otras pruebas de laboratorio, el BNP no se debe utilizar solamente sino conjuntamente con el examen físico, la historia clínica del paciente y otros procedimientos no invasores e invasores de laboratorio. Cuando es utilizada en este contexto, las determinación de los niveles de BNP agregan un valor significativo para ayudar a los médicos en el diagnóstico diferencial de CHF y la selección y manejo de la terapéutica.
Se transcribe el artículo publicado por la Revista Bioanálisis sobre el tema de referencia.
Revista Bioanálisisinfo@revistabioanalisis.com.ar
Los pacientes con fallo cardíaco o fallo cardíaco congestivo (CHF) suelen experimentar aumento de la volemia, se trata de un síndrome clínico caracterizado por la presencia de deficiencia respiratoria, fatiga y edema periférico, causados por la incapacidad del corazón para bombear adecuadamente sangre a los órganos esenciales del cuerpo.El CHF ha llegado a ser tan común que es considerado por algunos como una nueva epidemia. Esta disfunción se asocia a la enfermedad de la arteria coronaria (CAD), hipertensión crónica, enfermedades de las válvulas cardíacas y cardiomiopatías.En los últimos 100 años, la enfermedad cardiovascular (CDV) se ha convertido en una importante causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A principios del siglo pasado, la CDV fue causa de menos del 10% de las muertes en el mundo. El aumento drástico de factores de riesgo cardiovascular (obesidad y diabetes) y el uso de medicamentos que mejoran la supervivencia después del infarto agudo de miocardio (inhibidores de la ECA y betabloqueantes), ha causado que la CDV, a principios del siglo XX, se considere como causa de aproximadamente la mitad de las muertes en el mundo desarrollado y el 25% de las que se dan en los países en desarrollo. Antes del 2020, la CDV será la causa de 25 millones de muertes por año y sobrepasará a las enfermedades infecciosas como causa principal de muerte en el mundo.La Organización Mundial de la Salud estima que 16 millones de personas en todo el mundo están viviendo con cierto grado de fallo cardíaco. Aproximadamente dos tercios de estas personas, según las instituciones regionales de salud, morirá en un plazo de cinco años. El ochenta por ciento de los pacientes hospitalizados con más de 65 años de edad ingresan a los hospitales con diagnóstico de CHF. Lo que lo hace el diagnóstico más común en pacientes hospitalizados a esta edad. Consecuentemente, los seguros médicos invierten mucho más dinero en estos diagnósticos que en cualquier otro.En la población general, también es considerable el predominio de esta dolencia. En los Estados Unidos, en donde el paro cardíaco se considera uno de los problemas de salud en mayor crecimiento, una de cada 5 personas mayores de 40 años podría desarrollar CHF. El constante aumento en el número de casos de esta afección se debe, en parte, al envejecimiento de la población, a la hipertensión y a la sobrevida de los pacientes de post-infarto de miocardio. La incidencia de CHF es cercana al 10 por 1.000 en la población mayor de 65 años de edad, pero de 20 por 1.000 para quienes sufren además de hipertensión, y cercana al 50 por 1.000 para quienes con anterioridad han sufrido un ataque de corazón. En Estados Unidos, cerca de 950.000 personas mueren anualmente a causas de CDV (casi el 40% de todas las muertes). Es la causa principal de muerte en hombres y mujeres y aunque es más común en mayores de 65 años, el número de muertes repentinas por CDV en pacientes de 15-34 años ha aumentado. Cerca de 61 millones de americanos (casi un cuarto de la población) viven con CDV, del cual 4,7 millones son pacientes sintomáticos de fallo cardíaco. Se espera que este número aumente estimativamente a 10 millones en el 2037. Aunque se han logrado enormes avances en la comprensión de la fisiopatología y tratamiento del CHF, su diagnóstico todavía sigue siendo difícil. Desafortunadamente, la manifestación y los síntomas del CHF son muy poco específicos. El reconocimiento del rol del BNP como marcador objetivo para: el diagnóstico, la severidad y el pronóstico de síndromes coronarios agudos como el CHF, cerró la brecha entre los médicos y pacientes en el diagnóstico de estos procesos. Los altos niveles del BNP endógeno en estas afecciones, pueden identificarlo como "hormona señal de socorro". Últimamente, también se ha mostrado mucho interés en el uso del BNP recombinante como medicamento.
Historia de los péptidos natriuréticos Entre 1955 y 1965 nuevos conceptos importantes fueron introducidos en el campo de la biología celular gracias a la introducción de la microscopía electrónica al campo de la investigación. En este tiempo, las investigaciones sobre el músculo cardiaco y esquelético, permitieron visualizar la base subcelular del mecanismo de la contracción muscular. Estudios similares realizados en el músculo auricular cardiaco de mamíferos mostró células morfológicamente diferentes a las cardiocitos ventriculares. Lo más notable fue la exhibición de células con estructura subcelular similar a la presente en las células secretoras de hormonas polipeptídicas, como las del páncreas endocrino o la glándula pituitaria. En el año 1960 se comenzó a estudiar estas indicaciones, logradas a través del microscopio electrónico, que sugerían una actividad endocrina en el corazón. Este trabajo culminó en 1980, con el anuncio del descubrimiento realizado por Adolfo de Bold, de una hormona producida por el corazón. Se la denominó Factor Natriurético Atrial (ANP), por presentar efecto natriurético y originarse en la aurícula cardiaca. Se estableció entonces, que el corazón se encuentra implicado en una función endocrina además de la ya conocida actividad mecánica de bombeo.Actualmente se conoce que el músculo cardiaco produce dos hormonas polipeptídicas con acción natriurética, el ANP y BNP que recibe este nombre porque primeramente fue aislado en tejido cerebral (descubierto en 1988 por Sudoh et al.). En 1990 este mismo grupo de investigadores aisló, también en tejido cerebral, otro péptido natriurético que denominaron péptido natriurético tipo C (CNP). Se constituye así una familia de hormonas polipeptídicas con acción natriurética denominados Péptidos Natriuréticos (NP). Los tres péptidos natriuréticos más importantes tienen en común una estructura anular de 17 aminoácidos y con un puente disulfuro entre dos residuos de cisteína (Figura 1). El ANP y el BNP son producidos por células del miocardio, y el CNP es producido por el endotelio. Los tres péptidos se secretan en una tentativa de corregir la vasoconstricción, la retención del sodio, el efecto antidiurético, y los efectos antifibrilares causados por desequilibrio neurohormonal.El BNP es sintetizado por el miocito cardíaco (miocardiocito) como una pre-pro-hormona (pre-pro-BNP) de 134 aminoácidos, que se escinde en una pro-hormona (pro-BNP) de 108 aminoácidos y en un péptido señal de 26 aminoácidos. La proteína del pro-BNP finalmente se escinde en un péptido C-terminal con actividad fisiológica de 32 aminoácidos (BNP 77-108; BNP-32) y en un fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (NT-pro-BNP 1-76). Los estudios indican que el precursor del pro-BNP está adherido a la superficie del miocardiocito y que el NT-pro-BNP (1-76) y la molécula fisiológicamente activa C-terminal BNP-32 (77-108) se liberan a la circulación. (Figura 2 )El BNP tiene un período de vida biológico de aproximadamente 20 minutos. Se ha especulado que el NT-pro-BNP tiene probablemente un período de vida biológico entre una a dos horas, aunque hasta hoy no se ha publicado ningún dato definitivo. Debido a este período de vida corto y a su rápida depuración de la circulación, el análisis de concentración de BNP en sangre es correlativo con el estado funcional ventricular.Las funciones moduladoras de los NP cardíacos son notablemente variadas. Por ejemplo, inhiben la liberación de renina, aumentan el índice de filtrado glomerular, disminuyen la reabsorción tubular de sodio, aumentan el flujo renal sanguíneo, inhiben la síntesis y liberación de aldosterona, relajan el músculo liso vascular, inhiben el apetito de sal y de agua, disminuyen la actividad de baroreflejo e incluso, regulan la proliferación vascular de células musculares lisas (Figura 3). Otros efectos biológicos todavía se están descubriendo y algunos todavía no están claros, por ejemplo, la asociación de estos péptidos con el sistema inmunológico y reproductivo. Todas estas características del ANP y BNP hacen de estas moléculas el objeto de estudios para desarrollos farmacéuticos en el campo de la hipertensión y del fallo cardíaco con una inversión de varios miles de millones de dólares. Los esfuerzos están en lograr un producto activo de administración oral que se una a los receptores biológicos del ANP. No obstante, el ANP y BNP como tales se están utilizando en el tratamiento del fallo renal intrínseco y del fallo cardíaco congestivo crónico. Este campo de la investigación ha crecido de apenas un artículo que describía el descubrimiento del ANP en 1981 a más de 12.000 artículos en la literatura biomédica actual.La fuente principal del BNP plasmático son los ventrículos cardiacos, mientras que la fuente más importante de ANP son las aurículas y ventrículos. A diferencia del ANP, que se libera principalmente de sus gránulos de almacenamiento en respuesta a la tensión de la pared auricular, el BNP presenta una síntesis inducida por el estiramiento de la pared ventricular como pre-pro-BNP. El BNP en forma conjunta con el NT-BNP, se libera en proporción directa al aumento del volumen ventricular y de la sobrecarga de presión de los miocitos ventriculares.Sigue habiendo muchas respuestas por conseguir. Sin embargo, conceptualmente parece seguro decir que el corazón produce las hormonas que ayudan en la regulación de su propia carga de trabajo.
Metabolismo y Mecanismo de acción de los NPLos NP presentan una liberación basal que se ve aumentada frente a estímulos hemodinámicos o neuroendocrinos apropiados. Las variadas acciones biológicas del ANP y BNP permiten una rápida respuesta sobre los mecanismos implicados en la regulación de la homeostasis cardiovascular. De esta manera, el corazón endocrino aparece como modulador del sistema nervioso simpático (SNS), del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y de otros determinantes del tono vascular y de la función renal.En estados patológicos, por ejemplo en el CHF crónico, la activación del RAAS y del SNS trata de compensar la insuficiencia de bombeo aumentando la volemia e induciendo la vasoconstricción. En sus inicios, durante el desarrollo de estos y de otros procesos fisiopatológicos, el ANP y BNP cardiacos se activan para modular estas respuestas compensatorias. Por esta razón, la determinación de la concentración de los diversos fragmentos de NP en plasma tienen valor clínico pronóstico y diagnóstico únicos.Puesto que el ANP se almacena en gránulos y se libera episódicamente, un estímulo de menor importancia, como el ejercicio, puede accionar la liberación de cantidades significativas de ANP a la circulación sanguínea. En contraste, los niveles del BNP muestran cambios de menor importancia con el ejercicio vigoroso, haciendo imperceptible la diferenciación entre los niveles de BNP pre y post ejercicio. Esto sugiere que el BNP puede ser un indicador más sensible y más específico de desórdenes ventriculares que otros péptidos natriuréticos. Los niveles de BNP reflejan exactamente el estado circulatorio descompensado. Se determina entonces que el BNP es el predictor más importante de la sobrecarga de presión del corazón izquierdo y es más útil que el ANP u otras neurohormonas para determinar la mortalidad en pacientes con CHF. Se ha establecido también que el BNP puede reflejar exactamente los cambios de la presión capilar pulmonar cada 2 horas.Los NP ejercen su acción por unión a receptores de alta afinidad presentes principalmente en las células endoteliales, en las células vasculares musculares lisas, y en otras células diana. En tejidos de mamíferos se han identificado tres receptores natriuréticos distintos (NPRs) conocidos como NPR-A, NPR-B, y NPR-C. Los dos primeros son de estructura similar. El NPR-B se encuentra, sobre todo, en cerebro, mientras que el NPR-A está situado más comúnmente en vasos sanguíneos largos. Ambos tipos de receptores también se encuentran en las glándulas suprarrenales y en los riñones. El NPR-A se une preferentemente al ANP, pero también puede unirse al BNP. Por otra parte, el CNP es el ligando natural para los receptores NPR-B. El NPR-C liga a todos los miembros de la familia NP con igual afinidad y se encuentra implicado en la depuración de los NP.El NPR-A y NPR-B están constituidos por una larga porción extracelular que interactúa con los NP, una breve zona transmembrana y un segmento intracelular que presenta actividad guanililciclasa. La unión de los NP al receptor induce la producción de guanosina-monofosfato-cíclico (GMPc) logrando un manifiesto aumento en los niveles intracelulares de GMPc. Justamente la acción del ANP y BNP se produce por mediación de aumentos de GMPc en el interior de las células diana. Los blancos intracelulares del GMPc incluyen a proteinquinasas GMPc-dependientes, canales iónicos y fosfodiestearasas reguladas por GMPc. Estos receptores, además, permiten la liberación de GMPc al torrente sanguíneo, de modo que el nivel plasmático de los NP son proporcionales al valor urinario de GMPc.La importancia de la función endocrina del corazón se refleja en las experiencias que demuestran que el bloqueo de la guanidilciclasa asociada a los receptores NPR-A y NPR-B, resulta en debilitar la regulación de la homeostasis cardiorenal. De manera interesante, la administración exógena de ANP y BNP mejora la función cardiovascular logrando una compensación en pacientes con fallo cardíaco agudo. Estos resultados indican que los receptores de NP responden a péptidos exógenos.Las moléculas fisiológicamente activas de NP son depuradas de la circulación por dos mecanismos: endocitosis mediada por receptores y por degradación con endopeptidasas. El NT-pro-BNP es depurado solamente por riñón y el BNP, también se depura por este medio. (Figura 4)La endocitosis mediada por receptores hace uso de los NPR-C logrando la endocitosis de los NP para su posterior degradación lisosomal. Existen antagonistas peptídicos de estos receptores de depuración que potencian los efectos del BNP y ANP sobre los receptores biológicamente activos. Cuando se forma un complejo ligandoreceptor, el complejo experimenta endocitosis. Los NPR-C se reciclan en la membrana celular, y los NP son degradados en los lisosomas.El segundo mecanismo para depurar los NP del plasma implica la acción de endopeptidasas que contienen zinc. Estas enzimas están presentes en los túbulos renales y en las células endoteliales vasculares. La endopeptidasa neutra es una enzima ubicua capaz de degradar péptidos, en particular a las encefalinas y a los NP. Además de encontrarse en cerebro, esta enzima está presente sobre el borde ciliado del polo luminal de las células epiteliales del túbulo renal proximal y en el pulmón. Su inhibición periférica (inhibidores de encefalinasas), potencia los efectos biológicos de los NP, particularmente sobre el riñón.
Efectos Fisiológicos del BNPEl BNP tiene acción natriurética, diurética, y vaso-relajante potente. Coordina la homeostasis de la volemia y de los electrolitos como consecuencia de su actividad sobre el sistema nervioso central y periférico. El BNP promueve la relajación vascular y disminuye la presión arterial, particularmente en estados de hipervolemia. Inhibe el tono simpático, el eje renina-angiotensina y la síntesis de moléculas vasoconstrictoras como catecolaminas, angiotensina II, aldosterona, y endotelinas. Provoca una mejora hemodinámica central incluyendo el volumen cardiaco minuto. Entre los efectos renales se incluyen el aumento del índice de filtración glomerular (GFR) y el efecto natriurético. El BNP refuerza los efectos diuréticos suprimiendo los centros para el apetito de sal y agua e inhibe el tono simpático por su acción a nivel cerebral.Los caminos de feedback que regulan la homeostasis como la volemia, el cloruro de sodio y la presión arterial vía RAAS, el sistema nervioso simpático, el sistema neuroendocrino y los péptidos natriuréticos se muestran en la figura 5.
Fisiopatología del fallo cardíacoEl fallo cardíaco comienza con la lesión del miocardio, generalmente secundaria al infarto de miocardio, a la isquemia, a la hipertensión o a otras etiologías. Seguidamente se pone en marcha la activación de mecanismos fisiológicos compensatorios. Estos mecanismos incluyen la activación del sistema renina- angiotensina- aldosterona (RAAS), del sistema de péptidos natriuréticos, del sistema nervioso simpático (SNS), de endotelinas y de otros factores neurohormonales. Estos mecanismos compensatorios conducen al empeoramiento progresivo de la función ventricular izquierda en parte, debido al aumento en el trabajo total del corazón. La natriuresis, la diuresis, y los mecanismos vasodilatadores trabajan para mitigar la tensión en el corazón, pero son inhibidos por el RAAS, SNS y las endotelinas, produciendo vasoconstricción periférica y alteraciones hemodinámicas. El resultado final es el deterioro progresivo de la función cardiaca con sintomatología de fallo cardíaco (es decir, disnea, edema periférico, taquicardia, y sobrecarga de volumen).En el fallo cardiaco descompensado, el corazón endocrino no alcanza a moderar el papel predominante y deletéreo del sistema RAAS o la hiperactividad del SNS a pesar de las características inhibitorias fuertes de ANF y del BNP sobre estos sistemas.
Diagnóstico DiferencialEl diagnóstico de CHF es difícil de realizar porque sus síntomas son inespecíficos. El diagnóstico preliminar se basa en síntomas clínicos tales como fatiga, deficiencia respiratoria (disnea), edema periférico, edema pulmonar y taquicardia. Estos síntomas se pueden encontrar inespecíficamente en individuos obesos, personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o pulmonía en ausencia de CHF.El diagnóstico diferencial se realiza con procedimientos relativamente costosos tales como la ecocardiografía y la ventricuolografía nuclear para obtener un gravamen objetivo de la capacidad del corazón para bombear adecuadamente sangre. En general, una fracción ventricular izquierda de eyección (LVEF) del 40% indica la función adecuada mínima del corazón contra la disfunción sistólica ventricular izquierda (LVSD). Sin embargo, casi la mitad de los pacientes con CHF tienen LVEF adecuado con función sistólica adecuada. Estos pacientes se diagnostican por exclusión, por lo que métodos más exactos ayudarían a aclarar el diagnóstico diferencial. La exactitud en el diagnóstico para CHF, actualmente está entre un 30 a 50 por ciento.
Grados de fallo cardíacoComo con la mayoría de las patologías, el nivel de severidad del fallo cardíaco se basa sobre todo en los parámetros clínicos. El sistema de clasificación principal es el de la Sociedad de Cardiología de Nueva York (NYHA). En esta clasificación se aumenta el grado de severidad desde el grado de clase I al grado de clase IV. Las variables críticas para la clasificación de estos grados se muestra en la figura 6.El diagnóstico temprano y exacto de CHF es importante para mejorar la calidad de vida como la sobrevida de los pacientes. Cuanto mas prontamente sea diagnosticado, mayores son las opciones disponibles para el tratamiento clínico.En sus inicios el CHF se puede tratar de manera profiláctica con las drogas usadas comúnmente para tratar la hipertensión, tales como antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA, diuréticos, bloqueadores beta, vasodilatadores o ionótropos (digoxina). Una vez dado el diagnóstico de CHF, las opciones del médico y del paciente disminuyen y puede requerirse la intervención de dispositivos mecánicos de ayuda u otras técnicas. El diagnóstico definitivo temprano reduce preponderantemente la morbilidad y mortalidad.El reconocimiento del papel del BNP como marcador objetivo para el diagnostico, severidad, y pronóstico de síndromes coronarios agudos y de CHF llena en verdad una brecha para los clínicos y los pacientes frente a la enfermedad cardiaca.
Análisis comerciales para el BNP y NT-PROBNPEn los últimos 15 años, numerosos estudios clínicos retrospectivos y anticipados han demostrado que el BNP puede utilizarse para una amplia gama de aplicaciones clínicas relacionadas con el fallo cardiaco, incluyendo el diagnóstico, el seguimiento y el pronóstico. Mientras que el trabajo original fue elaborado "home brew" por los investigadores, la introducción del primer análisis comercial para el BNP en 1993 por Shionogi & Co. Ltd. (Osaka, Japón), permitió por primera vez el uso rutinario de esta hormona. Las publicaciones que usan el radioinmunoanálisis del BNP de ShionoRIATM forman la espina dorsal de los datos que han ayudado a definir las utilidades clínicas del BNP.La mayoría de las publicaciones médicas que citan el dosaje de BNP han utilizado el análisis de BNP de ShionoRIATM. Este análisis utiliza dos anticuerpos monoclonales: el BC-203, dirigido contra la porción carboxiterminal del BNP, y el anticuerpo KYhBNP-II, que se dirige contra la estructura anular del BNP. El radioinmunoanálisis requiere incubación por una noche.En marzo de 2001, Biosite® Inc. (San Diego, CA) recibió la aprobación FDA para poner en el mercado su prueba del BNP point-of-care Biosite Triage®. Este sistema emplea un cartucho descartable (de simple uso) para una única determinación por muestra. Utiliza dos anticuerpos, uno de los cuales posee marcado fluorescente. El análisis requiere de un tiempo de reacción de 15 minutos. Según el fabricante, la imprecisión total (CV) es del 10 -16%. Sus aplicaciones previstas son como ayuda en el diagnóstico y gravamen de la severidad de CHF, puede también ser utilizado en la estratificación según riesgo de los pacientes con síndromes coronarios agudos.En estudios clínicos de pacientes con y sin CHF, en un punto de corte de 100 pg/mL, la prueba de Biosite Triage® presentó una especificidad del 98% en distinguir pacientes con CHF de los que no poseían este diagnóstico. El BNP demostró un alto valor predictivo negativo en los pacientes no-CHF. Adicionalmente, el nivel del BNP se correlaciona con la severidad de la enfermedad según la clasificación de la NYHA.En noviembre de 2002, Roche Diagnostics (Indianapolis, IN) recibió la aprobación de FDA para poner en el mercado el ensayo de pro-BNP de Elecsys®. El análisis utiliza dos anticuerpos policlonales, uno de los cuales se encuentra marcado con un complejo de Rutenio, este análisis determina la concentración en sangre del producto inactivo de escisión del pro-BNP, (NT-pro-BNP). La prueba de electroquimioluminiscencia se realiza de manera automatizada en el autoanalizador de inmunoanálisis Elecsys® arrojando los primeros resultados en 18 minutos. Son utilizados 2 puntos de corte, uno en 125 pg/mL para pacientes menores de 75 años de edad y otro en 450 pg/mL para pacientes mayores de 75 años de edad. Usando estos puntos de corte, la especificidad en el diagnóstico de CHF versus no-CHF es de un 89%.En febrero de 2003, la división diagnóstico de Bayer Health Care LLC (Tarrytown, NY) lanzó el ensayo BNP ADVIA Centaur® con la metodología de quimioluminiscencia del ADVIA Centaur®. El análisis utiliza los mismos anticuerpos que en el análisis manual original para BNP de Shiono-RIA con un anticuerpo unido a un éster de acridinium (KYh-BNPII) y un anticuerpo unido a partículas paramagnéticas de látex (BC-203). El uso de un fragmento F(ab') como anticuerpo trazador reduce la posibilidad de efectos HAMA. El ensayo de calibración basado en pruebas clínicas se concertó con punto de corte en 100pg/mL (punto de corte de la prueba Triage BNP). Con este punto de corte, el análisis de BNP del ADVIA Centaur® tiene una especificidad mayor del 96 % para distinguir poblaciones CHF de poblaciones no-CHF. El primer resultado es arrojado a los 18 minutos y el rendimiento de procesamiento es de 218 pruebas por hora.
Usos clínicos del BNPLos niveles del BNP se han mostrado correlativos a los parámetros hemodinámicos asociados a la función cardiaca y pueden servir como sustitutos para métodos de prueba incómodos y costosos, incluyendo la ecocardiografía para el diagnóstico de LVEF. Numerosos estudios representativos han proporcionado datos suficientes como para justificar el empleo del BNP en el diagnóstico, pronóstico, screening y terapéutica.Se sabe que los valores de BNP en la circulación sanguínea aumentan con la edad y varían según el sexo entre hombres y mujeres. En ausencia de fallo cardíaco, las mujeres poseen niveles más altos de BNP que los hombres de las mismas edades. A menudo para distinguir pacientes con fallo cardíaco de pacientes que no lo presentan se toma como punto de corte diagnóstico el valor de 100 pg/mL, debido a que los estudios basados en este valor de referencia han demostrado una especificidad superior al 95 por ciento para la diferenciación.Los niveles del BNP, aunque no como una prueba independiente, hoy son un apoyo para la evaluación de la disnea. Muchas sociedades de cardiología han incorporado los niveles del BNP en sus pautas diagnósticas. La tabla V enumera las aplicaciones futuras de los niveles del BNP para orientar el diagnóstico de una posible disfunción ventricular izquierda.
Correlación con la clasificación de la NYHAEn un estudio realizado por Maisel et al. de 1586 pacientes (con edad media de 64 años) que se presentaban a un consultorio de emergencias con disnea aguda (shortness de la respiración), los niveles de BNP determinados por el análisis de Biosite Triage mostraron correlación directa con la clasificación de enfermedad cardiaca de la Sociedad de Cardiología de Nueva York. Los pacientes de clase I tenían un nivel promedio de BNP de 150 pg/mL; los de la Clase II, 250pg/mL; los de Clase III, 550pg/mL; y los de clase IV, 900 pg/mL. El diagnóstico final fue disnea provocada por CHF en 744 pacientes (47%, con BNP promedio de 675 pg/mL), disnea debida a causas no cardiacas en 72 pacientes con historia de disfunción ventricular izquierda (5%, con BNP promedio de 346 pg/mL) y no se detectó fallo cardíaco congestivo en 770 pacientes (49%, con BNP promedio de 110 pg/mL) (figura 7). Los niveles de BNP por sí mismos fueron más exactos que cualquier evaluación histórica o física o evaluación de laboratorio, en identificar CHF como la causa de disnea.Los resultados de este estudio demuestran un aumento en los niveles de BNP de manera proporcional al aumento en la categoría de severidad de fallo cardíaco según la clasificación de la NHYA y son coherentes con otras investigaciones en las que se ha usado usando Biosite Triage, Bayer ADVIA Centaur® o Roche Elecsys NT-pro-BNP (figura 8). Una comparación de las relaciones entre los valores de BNP y las clases según la clasificación de la NYHA demuestran una proporcionalidad similar entre los tres análisis a excepción de clase III y IV, donde el NT-proBNP muestra un mínimo cambio entre estas dos clases. Esto es probablemente debido al mayor período de vida media del NT-pro-BNP (una a dos horas) comparado con el BNP (20 minutos) y refleja posiblemente una pérdida de correlación cuantitativa con la clasificación de NYHA a concentraciones más altas debido al bajo índice de depuración del NT-pro-BNP de la circulación.
ConclusionesLa Sociedad Europea de Cardiología ha aprobado el dosaje de BNP como ayuda al seguimiento y diagnóstico de fallo cardiaco. Dado al mayor avance de la literatura, la disponibilidad en la rutina y a la existencia de análisis reproducibles, se espera que las principales asociaciones de cardiología a nivel mundial pronto incorporen estos estudios.Muchos pacientes con CHF siguen no identificados o no diagnosticados y pueden no recibir terapia apropiada de manera oportuna. Como con la mayoría de las enfermedades crónicas, el diagnóstico y la intervención en un primer momento de la enfermedad conduce a la supervivencia prolongada y a una mejoría total en la calidad de vida. Sin embargo, como con la mayoría de las otras pruebas de laboratorio, el BNP no se debe utilizar solamente sino conjuntamente con el examen físico, la historia clínica del paciente y otros procedimientos no invasores e invasores de laboratorio. Cuando es utilizada en este contexto, las determinación de los niveles de BNP agregan un valor significativo para ayudar a los médicos en el diagnóstico diferencial de CHF y la selección y manejo de la terapéutica.
Sífilis en Bancos de Sangre. Consulta al Experto GCIAMT
Se transcribe la consulta al Experto del Grupo Colaborativo Iberoamericano de Medicina Transfusional del Mes de Septiembre.
CONSULTA AL EXPERTO. La Sífilis y su importancia en banco de sangre
Coordinadora: Dra Graciela León (gonzaleo@cantv.net)
Invitados:
Dr José Magariños, se desempeña en el Area de Bioquímica del Servicio de Medicina Transfusional de la Clínica San Camilo (josemagarinos@gmail.com), Docente Regular de la Facultada de Farmacia y Bioquímica de la UBA, Bioquímico del Hospital de Clínicas "José de San Martín", Coordinador y Docente de la Carrera de Técnico en Laboratorio del Instituto Tezza A-691. Asesor de la AAHI, IRAM entre otras Instituciones y Organizaciones. Fue invitado para hacer una revisión del tema según las dudas más consultadas.
Dra Graciela Echegoyén, Jefe del Servicio de hematología del Instituto Salvadore del seguro Social y Director Médico del centro de Sangre de Cruz Roja Salvadoreña (dragraciela_h@hotmail.com)
Dr Bernardo Camacho, Director del hemocentro de Bogotá, Secretaría Distrital de Salud – Unidad Administrativa Banco de Sangre (bacamacho@saludcapital.gov.co)
Dra Elizabeth Carrillo, Jefe del Banco de Sangre del Hospital Edgardo Rebagliati Martins - Lima (e_carrillo_ramos@hotmail.com)
Dra Graciela León, Jefe del Departamento de Medicina Transfusional - Banco Municipal de Sangre del D.C. Caracas (gonzaleo@cantv.net)
Dr José Magariños.
1. Importancia real del tamizaje serológico de la Sífilis en donantes en base a evidencias. Comportamiento biológico del T pallidum en los componentes sanguíneos.
Justificación de la vigilancia de la Sífilis como política de Salud
Es una enfermedad que afecta, anualmente, a más de 12 millones de personas en el mundo. Debe diagnosticarse precozmente para evitar complicaciones tardías y para prevenir su propagación.
La importancia epidemiológica radica en que se trata de una enfermedad grave pero prevenible y además es un indicador de salud que evalúa los éxitos y fracasos tanto de los programas de lucha contra las enfermedades de transmisión sexual, como los de atención prenatal en los países.
Justificación hoy del tamizado en los Bancos de Sangre
La sífilis, transmitida por el Treponema pallidum, fue la primera enfermedad descripta como transmisible por vía transfusional, y las pruebas serológicas para la misma se han venido realizando rutinariamente en donantes de sangre por más de 50 años. En la actualidad, la transmisión de sífilis por esta vía es excepcional, no se publicaron casos desde 1969. Sin embargo se continúan detectando nuevos casos en pacientes durante la práctica clínica cotidiana.
Este germen es capaz de vivir en sangre extraída aunque se destruye en aproximadamente 72 horas por el citrato y con la conservación a 4º C. Por ello, es muy difícil su transmisión por Concentrados de Glóbulos Rojos, pero los Concentrados de Plaquetas, que se conservan a 22º C, con un corto período de almacenamiento y que contienen poca cantidad de citrato, serían los hemocomponentes que pueden transmitir más fácilmente esta infección.
En un estudio piloto preliminar, no pudo detectarse ADN de T. pallidum en 100 muestras de donantes con serología positiva para sífilis (Dodd R. Transmission of parasites and bacteria by blood components. Vox Sang 2000; 78 (Suppl 2): 239-42)
2. Relación entre la positividad del marcador con promiscuidad y con posible riesgo para otras infecciones transmisibles por la transfusión.
En 1995, el NIH (National Institute of Health, USA) llegó a la conclusión de mantener el tamizaje de donantes para sífilis, principalmente por la capacidad potencial de las pruebas de servir como marcador subrogante de otras infecciones, especialmente HIV. Fue demostrado que en poblaciones de riesgo, como la de pacientes tratados por enfermedades de transmisión sexual, la prevalencia de sífilis era mayor que en la población control. Lo mismo ocurre con drogadictos por vía endovenosa y homosexuales así como también en donantes de sangre con marcadores para HIV o VHB.
A pesar de esto, existen estudios consistentes, en los EEUU, que indicaron que los ensayos para sífilis tendrían muy poco valor como marcador subrogante, ya que identificarían menos de una donación en período de ventana para HIV anualmente en EE.UU., y el valor predictivo para infecciones por HBV, HCV y HTLV sería también bajísimo. La actual utilización de NAT disminuye aún más el valor subrogante de esta prueba.
En consecuencia, en poblaciones de donantes de sangre con baja prevalencia para HIV, HBV y HCV, es difícil de justificar el valor subrogante de una prueba para sífilis, mientras que en poblaciones de mayor prevalencia la realización de este tamizaje sería más sencilla de justificar. Como la prevalencia de esta enfermedad también es mayor en estas poblaciones, el valor de su tamizaje para prevenir la transmisión de la enfermedad por vía Transfusional sería más claro, siendo además ventajoso a nivel de Salud Pública.
En la República Argentina algunas de sus provincias presentan una alta prevalencia, en particular aquellas con poblaciones de bajo nivel socio–económico. Este hecho demanda la necesidad de realizar estudios de carácter prospectivo para sacar conclusiones al respecto, dada la falta de estos trabajos a nivel local.
3. Métodos diagnóstico utilizados en banco de sangre. Ventajas y desventajas de cada uno de ellos
Se pueden detectar dos tipos de anticuerpos: los llamados reagínicos, no específicos o no treponémicos, y los treponémicos o específicos (IgG e IgM).
3.1 Pruebas reagínicas o no treponémicas.
Los anticuerpos reagínicos son de tipo IgG e IgM dirigidos frente a un antígeno lipoideo que es el resultado de la interacción de T. pallidum con los tejidos del huésped (cardiolipina-colesterol-lecitina).
Aunque los resultados falsos positivos son bastantes frecuentes, son los mejores métodos para el diagnóstico serológico cualitativo inicial y como métodos de seguimiento cuantitativo durante el tratamiento (Larsen S, Steiner B, Rudolph A, Laboratory diagnosis and interpretation of test for syphilis. Clin Microbiol Rew 1995;8 (1):1-21)
Las pruebas reagínicas se dividen en:
· RPR (Rapid Plasma Reagin): Es una técnica que se realiza en una tarjeta con cubierta plástica, en la cual se coloca suero y suspensión de antígeno con partículas de carbón, se rota a 100 rpm durante 8 minutos y se lee microscópicamente.
· USR (Unheated Serum Reagin): Corresponde a una modificación de la técnica VDRL, la suspensión de antígeno viene lista para usar, se realiza en una lámina de vidrio con círculos de 14 mm de diámetro, se agita durante 4 minutos a 180 rpm y se lee al microscopio con aumento 100x.
· VDRL (Venereal Disease Research Laboratory): Es la técnica no treponémica estándar, se realiza en una lámina de vidrio con círculos de 14 mm de diámetro, utiliza una suspensión de antígeno, que está compuesto por cardiolipina, lecitina, colesterol en alcohol absoluto. Se lee al microscopio con aumento 100 x.
· Enzimoinmunoensayo (ELISA) no trepónemico: utiliza como antígeno el del VDRL. La mayor utilidad del ELISA no treponémico es el cribado de poblaciones, por la gran cantidad de muestras que puede procesar al mismo tiempo. Como contrapartida negativa, no permite obtener resultados cuantitativos.
Interpretación de los resultados en pruebas no treponémicas:
Un examen reactivo puede indicar una infección presente, pasada o una reacción falsa positiva. Estas reacciones pueden deberse a errores de laboratorio o a la presencia de anticuerpos no relacionados con sífilis. Cuando se usan para tamizaje en una población de bajo riesgo, todos los reactivos deben confirmarse con un examen treponémico para descartar resultados falsos positivos.
Un examen no treponémico no reactivo, sin evidencia clínica de sífilis puede indicar ausencia de infección, una infección tratada adecuadamente, sífilis en período de incubación, una reacción de prozona (inhibición de la reactividad debido al exceso de anticuerpos) y en algunos casos a sífilis tardía.
3.2 Pruebas treponémicas (Pruebas confirmatorias):
Utilizan antígeno treponémico específico y podemos distinguir las siguientes:
· Inmunofluorescencia: FTA-Abs (anticuerpos absorbidos fluorescentes anti- treponema) o la prueba FTA-Abs DS (variante del anterior con doble tinción). Métodos de referencia. Es una prueba costosa para aplicarla como prueba de cribado en población de bajo riesgo, por lo que su utilización se centra en confirmar los resultados positivos de los métodos no treponémicos. Una vez que se hace positivo, se mantiene habitualmente de por vida. Sólo en un 10% de los casos se negativiza, sobre todo en los tratados precozmente y en los infectados por el VIH.
· Hemoaglutinación: TPHA y MHA-TP, ésta última adaptación de la anterior con una placa de microtitulación.
· ELISA de anticuerpos treponémicos. Se encuentran comercializados varios equipos de ELISA indirecto que utilizan como antígeno extractos de T. pallidum sonicados, incluso ha aparecido alguno con antígeno recombinante. La mayor ventaja de estos métodos radica en su capacidad de procesar grandes cantidades de muestras y en que la lectura es objetiva, ya que esta automatizada.
· Enzimoinmunoensayo de membrana (Western-blot) treponémico. La prueba western-blot se utiliza para aquellos casos en los que el FTA-Abs es indeterminado y se necesita aclarar la duda. Sólo la llevan cabo escasos laboratorios y normalmente se trata de centros de referencia. No es apto para Bancos de sangre.
· Tiras Reactivas: prueba confirmatoria, rápida, visual, se basa en la técnica de sándwich, de antigénico doble, en la que se emplea antígenos recombinantes purificados para identificar específicamente los anticuerpos treponémicos. Es un método inmunocromatográfico de alta sensibilidad y especificidad. Inapropiado para Banco de Sangre por su costo.
Interpretación de los resultados en pruebas treponémicas:
Como regla general, una prueba treponémica negativa indica la ausencia de infección, pasada o presente. La mayoría de la personas tratadas adecuadamente permanecen positivas para las pruebas treponémicas por muchos años, y muchas por el resto de su vida. Al igual que en las pruebas no treponémicas, en las pruebas específicas pueden presentarse falsos positivos, aunque en mucha menor medida, como en el lupus eritematoso, usuarios de drogas, edad avanzada, enfermedades del colágeno, enfermedad de Lyme, etc.
4. Conducta ante un donante con marcador para Sífilis positivo. Tiempo de diferimiento. ¿Qué hacer con un donante con prueba positiva por sífilis tratado anteriormente?
Una de las situaciones más complicadas es qué hacer ante un positivo en las pruebas reagínicas. A modo de aproximación, si los títulos son mayores de 1:4 hay que pensar en una infección activa persistente o en una reinfección; pero si son menores de 1:8 habría que pensar en un falso positivo ya que raramente en este tipo de situación se supera dicho título. Los falsos positivos, menos del 1% de los casos pueden deberse a infecciones virales (hepatitis, sarampión, varicela, mononucleosis infecciosa, etc.), infecciones parasitarias como la malaria, lepra, vacunas, enfermedades del colágeno, enfermedades autoinmunes, neoplasias, y situaciones como el embarazo, las toxicomanías y la edad avanzada.
Otro problema que podemos encontrar es el fenómeno de prozona. Consiste en un resultado negativo o positivo débil que se observa hasta en un 2% de los infectados, especialmente en la fase de sífilis secundaria. Para solventar estas situaciones, hay que realizar diluciones séricas mayores cuando existe sospecha fundada, como ocurre en usuarios de drogas por vía parenteral o pacientes con otras enfermedades de transmisión sexual, entre otros.
Una realidad abrumadora es que mientras la política de Canadá y Estados Unidos es que toda la sangre provenga de donantes voluntarios en el resto de América, apenas el 30% de la sangre proviene de los voluntarios. En Argentina, la legislación es clara, el donante con serología positiva para sífilis debe ser rechazado. Por eso es necesario establecer y mantener, tal como lo promueve la OPS y la OMS, una estrategia nacional que permita el tamizaje de toda la sangre de donantes para ITT usando la técnica más efectiva y apropiada empleando buenas prácticas de laboratorio. En tal sentido una estrategia posible, en el caso de la sífilis, para clasificar adecuadamente a los donantes y evitar los falsos positivos de las pruebas reagínicas, es utilizar el método ELISA con antígeno treponémico recombinante o sonicado. El Dr. Benjamín Lichtiger (Anderson Cancer Center) informa que realizan RPR, y los donantes reactivos por este método son analizados por TPHA para considerarlos para re-inserción (siempre que en una segunda oportunidad arrojen resultados negativos por el método de screening).
Preguntas.-
1.- ¿Qué porcentaje de donantes resultan positivos en su centro y en su país?
· Dra Graciela Echegoyén: La Sífilis es una enfermedad que está como requisito investigar en cada donante de nuestro Programa Nacional de Sangre en el Salvador. La seroprevalencia es de 0,6%
· Dr Bernardo Camacho: En el homocentro de Bogotá el porcentaje de doble reactiva sin confirmar es de 1,95%
· Dra Elizabeth Carrillo: En el Hospital Rebagliati Martins de Lima el porcentaje de donantes positivos es de 1,97% y en Perú de 0,51%
· Dra Graciela León: En el Banco Municipal de Sangre de Caracas el porcentaje de donantes repetidamente reactivos para el año 2004 fue de 1,38%. En Venezuela el porcentaje fue de 1,07 % en 2003.
2.- ¿Se hace confirmación en su centro?
· Dra Graciela Echegoyén: Hemos hecho por 23 años RPR. Tengo un año de hacer un test de Gel Diamed que es muy sensible. Todas las muestras reactivas las enviamos al Laboratorio Central del Ministerio de Salud en donde les hacen FTA.
· Dr Bernardo Camacho: Sí, se tamiza primero con prueba de ELISA y a las muestras doblemente reactivas (DDR) se les hace prueba de confirmación con TPHA.
· Dra Elizabeth Carrillo: En nuestro hospital analizamos a todos los donantes por la prueba de detección de anticuerpos totales (IgG e IgM) por metodología de ELISA, no realizamos RPR o VDRL, es decir, solo utilizamos la prueba treponémica, así que no realizamos confirmación. En el resto de hospitales no es obligatorio utilizar esta prueba por razones de costo.
· Dra Graciela León: En mi Institución, como en el resto de los bancos de sangre de Venezuela, no se realiza. Los donantes seropositivos son referidos a Laboratorios del MSDS para la realización del FTA.
3.- ¿Cuanto de los seropositivos resultan confirmados positivos?
· Dra Graciela Echegoyén: las muestras R con RPR confirman un 80%. Con el test de Gel Diamed se están confirmando un 95%.
· Dr Bernardo Camacho: 82,4%
· Dra Elizabeth Carrillo: No registramos porcentaje de confirmación porque no realizamos la prueba confirmatoria que en todo caso tendría que ser inmunofluorescencia y esto lo consideramos innecesario porque usamos una prueba treponémica total con 99,9% de sensibilidad.
· Dra Graciela León: Aproximadamente el 75 % de los donantes resultan confirmados positivos.
4.- ¿Qué pruebas utiliza y por qué?
· Dra Graciela Echegoyén: Utilizamos la prueba de Gel Diamed que es una reacción antígeno-anticuerpo no reagina, por eso en bien específico. Yo opino que no necesitaría hacer prueba confirmatoria, pero por el momento como estamos iniciando y está establecido enviar a confirmación con FTA, lo seguiremos haciendo por 6 meses y luego lo valoraré.
· Dr Bernardo Camacho: Como prueba inicial utilizamos ICE SIPHYLIS-Murex, prueba treponémica. Detecta anticuerpos IgM e IgG dirigidos contra los antígenos específicos del T pallidum. Una prueba totalmente automatizada, que en un centro de altos volúmenes como el Hemocentro, por trazabilidad del donante y de las pruebas, se debe implementar y tener como soporte los printers con los resultados obtenidos en el tamizaje.
· Dra Elizabeth carrillo: Ver respuesta 2
· Dra Graciela León: En mi Institución utilizamos el VDRL (WienerR), por razones de costo. En la actualidad estamos evaluando estuches de ELISA de dos casas comerciales vs VDRL. En otros centros utilizan RPR o ELISA.
5.- ¿Qué conducta tiene su país con el donante seropositivo para Sífilis?
· Dra Graciela Echegoyén: La conducta con el donante reactivo y confirmado se remite a un control médico para que reciba tratamiento, pero del registro de donantes queda como “no apto” ya que le damos significado como un factor de riesgo en la persona para otras enfermedades de transmisión sexual.
· Dr Bernardo Camacho: Se rechaza por tiempo definitivo ya que siempre el donante en las pruebas de ELISA va a resultar reactivo y por ley toda unidad con un marcador reactivo se debe incinerar. Este tipo de donante es localizado por el sistema de vigilancia epidemiológica para notificarle su resultado y ser evaluado médicamente.
· Dra Elizabeth Carrillo: Se le difiere definitivamente, por cuanto lo consideramos portador de una conducta de riesgo y aunque esté sano puede en cualquier momento volver a infectarse por razones inherentes a su estilo de vida.
· Dra Graciela León: En nuestras normas de aceptación y diferimiento/descarte de donantes, todo donante que refiera antecedentes de enfermedad venérea (sin especificar tipo específico de venérea) se difiere por 12 meses después de recibir tratamiento. En un estudio reciente multicéntrico no publicado (a través de la Fundación Venezuela Dona Sangre), pudimos detectar que el antecedente de enfermedad venérea ocupó el 1,03% del total de causas de no aceptación de donantes y que el personal de banco de sangre rechazó de forma inadecuada (descarte definitivo) al 75% de los que refirieron el antecedente.
Tenemos una consejería de donantes a través de la cual referimos a los donantes VDRL positivo a Laboratorios del Ministerio de Salud para su confirmación. En caso de confirmarse, los enviamos al Servicio de Infectología del Hospital más cercano; también realizamos la prueba a la pareja. Hemos podido encontrar que de 45 donantes VDRL positivo, confirmados positivos, que recibieron tratamiento y sin aparente reinfección, 40,0 % continuaron presentando positividad después de 1 año (algunos detectados en donaciones sucesivas), posiblemente con títulos de VDRL mas bajos que los originales, pero en todo caso sus donaciones fueron descartadas. En la actualidad está en discusión la conducta que se deberá tomar frente a un donante con Sífilis tratada.
GCIAMT. Septiembre 2005
CONSULTA AL EXPERTO. La Sífilis y su importancia en banco de sangre
Coordinadora: Dra Graciela León (gonzaleo@cantv.net)
Invitados:
Dr José Magariños, se desempeña en el Area de Bioquímica del Servicio de Medicina Transfusional de la Clínica San Camilo (josemagarinos@gmail.com), Docente Regular de la Facultada de Farmacia y Bioquímica de la UBA, Bioquímico del Hospital de Clínicas "José de San Martín", Coordinador y Docente de la Carrera de Técnico en Laboratorio del Instituto Tezza A-691. Asesor de la AAHI, IRAM entre otras Instituciones y Organizaciones. Fue invitado para hacer una revisión del tema según las dudas más consultadas.
Dra Graciela Echegoyén, Jefe del Servicio de hematología del Instituto Salvadore del seguro Social y Director Médico del centro de Sangre de Cruz Roja Salvadoreña (dragraciela_h@hotmail.com)
Dr Bernardo Camacho, Director del hemocentro de Bogotá, Secretaría Distrital de Salud – Unidad Administrativa Banco de Sangre (bacamacho@saludcapital.gov.co)
Dra Elizabeth Carrillo, Jefe del Banco de Sangre del Hospital Edgardo Rebagliati Martins - Lima (e_carrillo_ramos@hotmail.com)
Dra Graciela León, Jefe del Departamento de Medicina Transfusional - Banco Municipal de Sangre del D.C. Caracas (gonzaleo@cantv.net)
Dr José Magariños.
1. Importancia real del tamizaje serológico de la Sífilis en donantes en base a evidencias. Comportamiento biológico del T pallidum en los componentes sanguíneos.
Justificación de la vigilancia de la Sífilis como política de Salud
Es una enfermedad que afecta, anualmente, a más de 12 millones de personas en el mundo. Debe diagnosticarse precozmente para evitar complicaciones tardías y para prevenir su propagación.
La importancia epidemiológica radica en que se trata de una enfermedad grave pero prevenible y además es un indicador de salud que evalúa los éxitos y fracasos tanto de los programas de lucha contra las enfermedades de transmisión sexual, como los de atención prenatal en los países.
Justificación hoy del tamizado en los Bancos de Sangre
La sífilis, transmitida por el Treponema pallidum, fue la primera enfermedad descripta como transmisible por vía transfusional, y las pruebas serológicas para la misma se han venido realizando rutinariamente en donantes de sangre por más de 50 años. En la actualidad, la transmisión de sífilis por esta vía es excepcional, no se publicaron casos desde 1969. Sin embargo se continúan detectando nuevos casos en pacientes durante la práctica clínica cotidiana.
Este germen es capaz de vivir en sangre extraída aunque se destruye en aproximadamente 72 horas por el citrato y con la conservación a 4º C. Por ello, es muy difícil su transmisión por Concentrados de Glóbulos Rojos, pero los Concentrados de Plaquetas, que se conservan a 22º C, con un corto período de almacenamiento y que contienen poca cantidad de citrato, serían los hemocomponentes que pueden transmitir más fácilmente esta infección.
En un estudio piloto preliminar, no pudo detectarse ADN de T. pallidum en 100 muestras de donantes con serología positiva para sífilis (Dodd R. Transmission of parasites and bacteria by blood components. Vox Sang 2000; 78 (Suppl 2): 239-42)
2. Relación entre la positividad del marcador con promiscuidad y con posible riesgo para otras infecciones transmisibles por la transfusión.
En 1995, el NIH (National Institute of Health, USA) llegó a la conclusión de mantener el tamizaje de donantes para sífilis, principalmente por la capacidad potencial de las pruebas de servir como marcador subrogante de otras infecciones, especialmente HIV. Fue demostrado que en poblaciones de riesgo, como la de pacientes tratados por enfermedades de transmisión sexual, la prevalencia de sífilis era mayor que en la población control. Lo mismo ocurre con drogadictos por vía endovenosa y homosexuales así como también en donantes de sangre con marcadores para HIV o VHB.
A pesar de esto, existen estudios consistentes, en los EEUU, que indicaron que los ensayos para sífilis tendrían muy poco valor como marcador subrogante, ya que identificarían menos de una donación en período de ventana para HIV anualmente en EE.UU., y el valor predictivo para infecciones por HBV, HCV y HTLV sería también bajísimo. La actual utilización de NAT disminuye aún más el valor subrogante de esta prueba.
En consecuencia, en poblaciones de donantes de sangre con baja prevalencia para HIV, HBV y HCV, es difícil de justificar el valor subrogante de una prueba para sífilis, mientras que en poblaciones de mayor prevalencia la realización de este tamizaje sería más sencilla de justificar. Como la prevalencia de esta enfermedad también es mayor en estas poblaciones, el valor de su tamizaje para prevenir la transmisión de la enfermedad por vía Transfusional sería más claro, siendo además ventajoso a nivel de Salud Pública.
En la República Argentina algunas de sus provincias presentan una alta prevalencia, en particular aquellas con poblaciones de bajo nivel socio–económico. Este hecho demanda la necesidad de realizar estudios de carácter prospectivo para sacar conclusiones al respecto, dada la falta de estos trabajos a nivel local.
3. Métodos diagnóstico utilizados en banco de sangre. Ventajas y desventajas de cada uno de ellos
Se pueden detectar dos tipos de anticuerpos: los llamados reagínicos, no específicos o no treponémicos, y los treponémicos o específicos (IgG e IgM).
3.1 Pruebas reagínicas o no treponémicas.
Los anticuerpos reagínicos son de tipo IgG e IgM dirigidos frente a un antígeno lipoideo que es el resultado de la interacción de T. pallidum con los tejidos del huésped (cardiolipina-colesterol-lecitina).
Aunque los resultados falsos positivos son bastantes frecuentes, son los mejores métodos para el diagnóstico serológico cualitativo inicial y como métodos de seguimiento cuantitativo durante el tratamiento (Larsen S, Steiner B, Rudolph A, Laboratory diagnosis and interpretation of test for syphilis. Clin Microbiol Rew 1995;8 (1):1-21)
Las pruebas reagínicas se dividen en:
· RPR (Rapid Plasma Reagin): Es una técnica que se realiza en una tarjeta con cubierta plástica, en la cual se coloca suero y suspensión de antígeno con partículas de carbón, se rota a 100 rpm durante 8 minutos y se lee microscópicamente.
· USR (Unheated Serum Reagin): Corresponde a una modificación de la técnica VDRL, la suspensión de antígeno viene lista para usar, se realiza en una lámina de vidrio con círculos de 14 mm de diámetro, se agita durante 4 minutos a 180 rpm y se lee al microscopio con aumento 100x.
· VDRL (Venereal Disease Research Laboratory): Es la técnica no treponémica estándar, se realiza en una lámina de vidrio con círculos de 14 mm de diámetro, utiliza una suspensión de antígeno, que está compuesto por cardiolipina, lecitina, colesterol en alcohol absoluto. Se lee al microscopio con aumento 100 x.
· Enzimoinmunoensayo (ELISA) no trepónemico: utiliza como antígeno el del VDRL. La mayor utilidad del ELISA no treponémico es el cribado de poblaciones, por la gran cantidad de muestras que puede procesar al mismo tiempo. Como contrapartida negativa, no permite obtener resultados cuantitativos.
Interpretación de los resultados en pruebas no treponémicas:
Un examen reactivo puede indicar una infección presente, pasada o una reacción falsa positiva. Estas reacciones pueden deberse a errores de laboratorio o a la presencia de anticuerpos no relacionados con sífilis. Cuando se usan para tamizaje en una población de bajo riesgo, todos los reactivos deben confirmarse con un examen treponémico para descartar resultados falsos positivos.
Un examen no treponémico no reactivo, sin evidencia clínica de sífilis puede indicar ausencia de infección, una infección tratada adecuadamente, sífilis en período de incubación, una reacción de prozona (inhibición de la reactividad debido al exceso de anticuerpos) y en algunos casos a sífilis tardía.
3.2 Pruebas treponémicas (Pruebas confirmatorias):
Utilizan antígeno treponémico específico y podemos distinguir las siguientes:
· Inmunofluorescencia: FTA-Abs (anticuerpos absorbidos fluorescentes anti- treponema) o la prueba FTA-Abs DS (variante del anterior con doble tinción). Métodos de referencia. Es una prueba costosa para aplicarla como prueba de cribado en población de bajo riesgo, por lo que su utilización se centra en confirmar los resultados positivos de los métodos no treponémicos. Una vez que se hace positivo, se mantiene habitualmente de por vida. Sólo en un 10% de los casos se negativiza, sobre todo en los tratados precozmente y en los infectados por el VIH.
· Hemoaglutinación: TPHA y MHA-TP, ésta última adaptación de la anterior con una placa de microtitulación.
· ELISA de anticuerpos treponémicos. Se encuentran comercializados varios equipos de ELISA indirecto que utilizan como antígeno extractos de T. pallidum sonicados, incluso ha aparecido alguno con antígeno recombinante. La mayor ventaja de estos métodos radica en su capacidad de procesar grandes cantidades de muestras y en que la lectura es objetiva, ya que esta automatizada.
· Enzimoinmunoensayo de membrana (Western-blot) treponémico. La prueba western-blot se utiliza para aquellos casos en los que el FTA-Abs es indeterminado y se necesita aclarar la duda. Sólo la llevan cabo escasos laboratorios y normalmente se trata de centros de referencia. No es apto para Bancos de sangre.
· Tiras Reactivas: prueba confirmatoria, rápida, visual, se basa en la técnica de sándwich, de antigénico doble, en la que se emplea antígenos recombinantes purificados para identificar específicamente los anticuerpos treponémicos. Es un método inmunocromatográfico de alta sensibilidad y especificidad. Inapropiado para Banco de Sangre por su costo.
Interpretación de los resultados en pruebas treponémicas:
Como regla general, una prueba treponémica negativa indica la ausencia de infección, pasada o presente. La mayoría de la personas tratadas adecuadamente permanecen positivas para las pruebas treponémicas por muchos años, y muchas por el resto de su vida. Al igual que en las pruebas no treponémicas, en las pruebas específicas pueden presentarse falsos positivos, aunque en mucha menor medida, como en el lupus eritematoso, usuarios de drogas, edad avanzada, enfermedades del colágeno, enfermedad de Lyme, etc.
4. Conducta ante un donante con marcador para Sífilis positivo. Tiempo de diferimiento. ¿Qué hacer con un donante con prueba positiva por sífilis tratado anteriormente?
Una de las situaciones más complicadas es qué hacer ante un positivo en las pruebas reagínicas. A modo de aproximación, si los títulos son mayores de 1:4 hay que pensar en una infección activa persistente o en una reinfección; pero si son menores de 1:8 habría que pensar en un falso positivo ya que raramente en este tipo de situación se supera dicho título. Los falsos positivos, menos del 1% de los casos pueden deberse a infecciones virales (hepatitis, sarampión, varicela, mononucleosis infecciosa, etc.), infecciones parasitarias como la malaria, lepra, vacunas, enfermedades del colágeno, enfermedades autoinmunes, neoplasias, y situaciones como el embarazo, las toxicomanías y la edad avanzada.
Otro problema que podemos encontrar es el fenómeno de prozona. Consiste en un resultado negativo o positivo débil que se observa hasta en un 2% de los infectados, especialmente en la fase de sífilis secundaria. Para solventar estas situaciones, hay que realizar diluciones séricas mayores cuando existe sospecha fundada, como ocurre en usuarios de drogas por vía parenteral o pacientes con otras enfermedades de transmisión sexual, entre otros.
Una realidad abrumadora es que mientras la política de Canadá y Estados Unidos es que toda la sangre provenga de donantes voluntarios en el resto de América, apenas el 30% de la sangre proviene de los voluntarios. En Argentina, la legislación es clara, el donante con serología positiva para sífilis debe ser rechazado. Por eso es necesario establecer y mantener, tal como lo promueve la OPS y la OMS, una estrategia nacional que permita el tamizaje de toda la sangre de donantes para ITT usando la técnica más efectiva y apropiada empleando buenas prácticas de laboratorio. En tal sentido una estrategia posible, en el caso de la sífilis, para clasificar adecuadamente a los donantes y evitar los falsos positivos de las pruebas reagínicas, es utilizar el método ELISA con antígeno treponémico recombinante o sonicado. El Dr. Benjamín Lichtiger (Anderson Cancer Center) informa que realizan RPR, y los donantes reactivos por este método son analizados por TPHA para considerarlos para re-inserción (siempre que en una segunda oportunidad arrojen resultados negativos por el método de screening).
Preguntas.-
1.- ¿Qué porcentaje de donantes resultan positivos en su centro y en su país?
· Dra Graciela Echegoyén: La Sífilis es una enfermedad que está como requisito investigar en cada donante de nuestro Programa Nacional de Sangre en el Salvador. La seroprevalencia es de 0,6%
· Dr Bernardo Camacho: En el homocentro de Bogotá el porcentaje de doble reactiva sin confirmar es de 1,95%
· Dra Elizabeth Carrillo: En el Hospital Rebagliati Martins de Lima el porcentaje de donantes positivos es de 1,97% y en Perú de 0,51%
· Dra Graciela León: En el Banco Municipal de Sangre de Caracas el porcentaje de donantes repetidamente reactivos para el año 2004 fue de 1,38%. En Venezuela el porcentaje fue de 1,07 % en 2003.
2.- ¿Se hace confirmación en su centro?
· Dra Graciela Echegoyén: Hemos hecho por 23 años RPR. Tengo un año de hacer un test de Gel Diamed que es muy sensible. Todas las muestras reactivas las enviamos al Laboratorio Central del Ministerio de Salud en donde les hacen FTA.
· Dr Bernardo Camacho: Sí, se tamiza primero con prueba de ELISA y a las muestras doblemente reactivas (DDR) se les hace prueba de confirmación con TPHA.
· Dra Elizabeth Carrillo: En nuestro hospital analizamos a todos los donantes por la prueba de detección de anticuerpos totales (IgG e IgM) por metodología de ELISA, no realizamos RPR o VDRL, es decir, solo utilizamos la prueba treponémica, así que no realizamos confirmación. En el resto de hospitales no es obligatorio utilizar esta prueba por razones de costo.
· Dra Graciela León: En mi Institución, como en el resto de los bancos de sangre de Venezuela, no se realiza. Los donantes seropositivos son referidos a Laboratorios del MSDS para la realización del FTA.
3.- ¿Cuanto de los seropositivos resultan confirmados positivos?
· Dra Graciela Echegoyén: las muestras R con RPR confirman un 80%. Con el test de Gel Diamed se están confirmando un 95%.
· Dr Bernardo Camacho: 82,4%
· Dra Elizabeth Carrillo: No registramos porcentaje de confirmación porque no realizamos la prueba confirmatoria que en todo caso tendría que ser inmunofluorescencia y esto lo consideramos innecesario porque usamos una prueba treponémica total con 99,9% de sensibilidad.
· Dra Graciela León: Aproximadamente el 75 % de los donantes resultan confirmados positivos.
4.- ¿Qué pruebas utiliza y por qué?
· Dra Graciela Echegoyén: Utilizamos la prueba de Gel Diamed que es una reacción antígeno-anticuerpo no reagina, por eso en bien específico. Yo opino que no necesitaría hacer prueba confirmatoria, pero por el momento como estamos iniciando y está establecido enviar a confirmación con FTA, lo seguiremos haciendo por 6 meses y luego lo valoraré.
· Dr Bernardo Camacho: Como prueba inicial utilizamos ICE SIPHYLIS-Murex, prueba treponémica. Detecta anticuerpos IgM e IgG dirigidos contra los antígenos específicos del T pallidum. Una prueba totalmente automatizada, que en un centro de altos volúmenes como el Hemocentro, por trazabilidad del donante y de las pruebas, se debe implementar y tener como soporte los printers con los resultados obtenidos en el tamizaje.
· Dra Elizabeth carrillo: Ver respuesta 2
· Dra Graciela León: En mi Institución utilizamos el VDRL (WienerR), por razones de costo. En la actualidad estamos evaluando estuches de ELISA de dos casas comerciales vs VDRL. En otros centros utilizan RPR o ELISA.
5.- ¿Qué conducta tiene su país con el donante seropositivo para Sífilis?
· Dra Graciela Echegoyén: La conducta con el donante reactivo y confirmado se remite a un control médico para que reciba tratamiento, pero del registro de donantes queda como “no apto” ya que le damos significado como un factor de riesgo en la persona para otras enfermedades de transmisión sexual.
· Dr Bernardo Camacho: Se rechaza por tiempo definitivo ya que siempre el donante en las pruebas de ELISA va a resultar reactivo y por ley toda unidad con un marcador reactivo se debe incinerar. Este tipo de donante es localizado por el sistema de vigilancia epidemiológica para notificarle su resultado y ser evaluado médicamente.
· Dra Elizabeth Carrillo: Se le difiere definitivamente, por cuanto lo consideramos portador de una conducta de riesgo y aunque esté sano puede en cualquier momento volver a infectarse por razones inherentes a su estilo de vida.
· Dra Graciela León: En nuestras normas de aceptación y diferimiento/descarte de donantes, todo donante que refiera antecedentes de enfermedad venérea (sin especificar tipo específico de venérea) se difiere por 12 meses después de recibir tratamiento. En un estudio reciente multicéntrico no publicado (a través de la Fundación Venezuela Dona Sangre), pudimos detectar que el antecedente de enfermedad venérea ocupó el 1,03% del total de causas de no aceptación de donantes y que el personal de banco de sangre rechazó de forma inadecuada (descarte definitivo) al 75% de los que refirieron el antecedente.
Tenemos una consejería de donantes a través de la cual referimos a los donantes VDRL positivo a Laboratorios del Ministerio de Salud para su confirmación. En caso de confirmarse, los enviamos al Servicio de Infectología del Hospital más cercano; también realizamos la prueba a la pareja. Hemos podido encontrar que de 45 donantes VDRL positivo, confirmados positivos, que recibieron tratamiento y sin aparente reinfección, 40,0 % continuaron presentando positividad después de 1 año (algunos detectados en donaciones sucesivas), posiblemente con títulos de VDRL mas bajos que los originales, pero en todo caso sus donaciones fueron descartadas. En la actualidad está en discusión la conducta que se deberá tomar frente a un donante con Sífilis tratada.
GCIAMT. Septiembre 2005
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