Deferoxamina: revolucionario tratamiento para la talasemia.
Por: Sebastián A. Ríos
LA NACION 30.09.2006 Página 26 Ciencia/Salud
http://www.lanacion.com.ar/cienciasalud/nota.asp?nota_id=845082
"Camila siempre me pregunta cuándo va a haber un medicamento para que no haya que pincharla todos los días", cuenta Patricia Rey, su mamá. Camila tiene talasemia, un trastorno de la sangre que requiere periódicas transfusiones. Esas transfusiones producen una acumulación de hierro en el organismo que obliga a los pacientes a recibir un segundo tratamiento.
"Todas las noches -dice Patricia, de 48 años-, después de cenar, le pinchamos la panza para colocarle una bomba, que le queda conectada hasta la mañana, cuando se despierta para ir al colegio." La bomba infunde una droga llamada deferoxamina, que limpia la sangre de hierro; sin ella, la expectativa de vida se reduce considerablemente.
Ayer fue anunciado el lanzamiento en la Argentina del primer tratamiento oral para la llamada sobrecarga de hierro. "El deferasirox es una pastilla diaria: el chico no se pincha más, se olvida de tener que dormir conectado a la bomba, es otra vida, es revolucionario", comenta el doctor Guillermo Drelichman, médico de planta del Servicio de Hematología del hospital Gutiérrez.
Drelichman tiene experiencia con este nuevo medicamento, ya que su hospital participó de un estudio clínico internacional que comprobó la eficacia y seguridad del deferasirox. "La experiencia fue increíble -asegura-. Al estar al lado del paciente te das cuenta de cómo le cambia la vida: chicos que eran retraídos, parcos, porque se tenían que pinchar todas las noches ahora son otros chicos."
Además, agrega, "cumplen con el tratamiento, que es lo que les permite tener una mayor expectativa de vida y una mejor calidad de vida. Con la bomba de infusión, muchos pacientes no cumplían con el tratamiento: imaginá un chico o un adolescente que tiene que dormir toda la noche conectado."
Patricia da testimonio de lo difícil que es mantener el uso de la bomba en el tiempo. "Camila pasó por todas las etapas -cuenta-. Desde el llanto hasta cuestionar por qué me tengo que poner la bomba; ahora lo entiende: sabe que es algo que le está salvando la vida. Pero igual a veces pregunta cuándo la vamos a dejar de pinchar."
Huérfanos
El deferasirox es un tratamiento efectivo no sólo para las personas con talasemia mayor, aclara el doctor Drelichman. También es efectivo para otras enfermedades como la mielodisplasia o anemias raras (como la de Fanconi), cuyos tratamientos requieren periódicas transfusiones de sangre y una terapia que evite la sobrecarga de hierro.
"Se calcula que entre 4000 y 5000 argentinos podrían beneficiarse con este nuevo tratamiento", estima Drelichman. Al momento, las únicas barreras son su alto costo y la falta de cobertura por parte de obras sociales, prepagas y del Estado mismo. Aunque no precisó cuál es su precio, el laboratorio Novartis informó que el tratamiento cuesta un poco más que la deferoxamina -"estará en el rango de los modernos tratamientos oncológicos"-, que cuesta entre 2000 y 3000 pesos al mes.
"Los quelantes de hierro [como la deferoxamina y ahora el deferasirox] no están incluidos en el Programa Médico Obligatorio (PMO), por lo que las obras sociales y prepagas cubren sólo un 30% o un 50% del tratamiento", dice Drelichman. "El PMO cubre las transfusiones, pero no sus complicaciones, como la sobrecarga de hierro", confirma Adriana Feldman de Justo, presidenta de la Fundación Argentina de Talasemia ( info@fundatal.org.ar ). "Estas son enfermedades huérfanas, que afectan a pocas personas, pero que son muy graves para las familias, por lo que deberían tener una cobertura del 100%", concluye Drelichman.
Una extensión de www.laboratorioonline.com creada para la capacitación continua de profesionales de la más diversas especialidades.
Test de Laboratorios Innecesarios
Capitulo Bioquimico - Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
Unnecessary Lab Tests
Can Laboratorians Stop Clinicians From Ordering Them?
Whether a laboratory test should be considered unnecessary or not depends primarily upon who you ask. In the eyes of a clinician, every test he or she orders is necessary. Most laboratori ans, on the other hand, can tell multiple stories about clinicians who submitted duplicate test orders, insisted on the use of outdated tests, or ordered tests that were not recommended by the standard of care for a particular condition. The debate over unnecessary lab testing seems to be a perennial aspect of the rela tionship between laboratorians and clinicians. As health care costs continue to escalate, however, the problem of unnecessary lab tests will become even more acute, as the financial burden to the system may run into the hundreds of millions—if not billions—of dollars. Some observers think that unless steps are taken to address the issue, the overall quality of health care in the U.S. may suffer. One recent study of diagnostic tests and procedures ordered by physicians during routine health exams estimated the direct cost of five diagnostic interventions for which there lacked strong justifica tion in asymptomatic patients at between $59.2 million and $255.6 million per year (American Journal of Preventive Medicine 2006;30:521–527). Dan Merenstein, MD, Assistant Professor of Medicine at Georgetown University Medical Center (Washington, D.C.) and lead author of the study, says that even more troubling is that these assumptions are conservative. “This might not seem like an excessive amount of money at first, we only looked at the direct costs of nonrecommended tests using Medicare reimbursement rates, which are significantly less than non-Medicare rates,” he said. “If you look at non-Medicare costs and focus on cost-effectiveness, it’s even more expensive. We’re talking potentially billions of dollars wasted on unwarranted tests.”
Minor Tests Add Up
Merenstein and his colleagues examined data from the 1997–2002 National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) and discovered that clinicians were ordering three common lab tests, as well as X-rays and electrocardiograms, on asymptomatic patients at a relatively routine pace. The three tests—CBCs, hematocrits, and urinalyses—all hold “C” or “D” rankings from the U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) evidence-based guidelines for interventions offered during routine health exams. The USPSTF gives a “C” ranking to procedures that it does not recommend for or against, and provides a “D” ranking to procedures which it recommends against routinely providing to asymptomatic patients. A urinalysis currently holds a USPSTF “D” ranking, while CBCs and hematocrits are assigned a “C” recommendation.
“It’s interesting to note that the least valuable test—according to the USPSTF guidelines—was ordered most often by physicians,” Merenstein pointed out. “The physicians ordered a urinalysis in approximately one quarter to one third of all cases.” Clinicians in the study ordered CBCs at a similar rate, 27–29%, and requested hematocrits for asymptomatic patients 14–17% of the time. Merenstein says that it’s not just the financial costs of these seemingly minor tests that can be troublesome. He and his colleagues also calculated the implications of false positives from these unnecessary tests.
“If for some reason you have a false-positive urinalysis, the test will be repeated and if there is another false-positive it might lead to an ultrasound and a kidney biopsy,” he said. “Based on the results of our study, we would expect about 8,000 renal biopsies leading to 427 complications. In some cases, those complications can mean patient deaths.” Merenstein explains that the physicians who order these nonrecommended tests often do not see the consequences of a false positive. Following an abnormal test result, a physician will usually send the patient to a sub-specialist for follow-up, who will then order the repeat tests and more serious interventions. The additional costs, both financial and health-related, may therefore be invisible to the general practitioner.
Meeting Patient Expectations
Clinicians order nonrecommended diagnostic tests on outpatients for a variety of reasons, some of which are familiar to laboratorians and others which are unique to the intimacy of the doctor-patient relationship. “Many physicians order lab tests during routine exams because they think it improves their relationship with patients,” said Allan V. Prochazka, MD, Professor of Medicine at the University of Colorado Health Sciences Center (Denver). “Some may order nonrecommended tests because they’re not familiar with the USPSTF guidelines, but they also know that patients have certain expectations, and in many cases they agree with those expectations.” Prochazka’s own research into public attitudes toward annual physical exams and lab testing found that both patients and their primary care providers put greater emphasis on low-yield diagnostic tests like CBCs and urinalyses than on procedures of proven preventive value such as cholesterol screens.
“There seems to be a real disconnect between the recommendations for testing of outpatients in routine exams, the desires of patients, and physician practice,” Prochazka noted. “Patients generally feel that more is better in regard to lab testing, and in some cases they will even ask for certain tests.” Clinicians can also order multiple tests with relative ease, which encourages ‘blanket testing’ of patients who come in for routine exams. Prochazka explains that whether clinicians use a paper system or a computerized physician order entry (CPOE) system, it is all too easy to order potentially unwarranted tests. “In some cases, you can check one box on a requisition form or a computer screen and order a dozen tests, some of which you may not be completely familiar with,” he said. “You can imagine that if it’s that easy, many providers might not think twice about it.”
Merenstein agrees that pressure from patients may induce clinicians to order tests they might not otherwise request. “Many patients come to a primary care physician having done a lot of background research, and they might expect a doctor to order not just a urinalysis or a CBC but more ‘emergent’ tests like C-reactive protein or BNP,” he said. “Truthfully, some physicians might worry about getting sued by patients and will order tests that aren’t indicated by symptoms in order to protect themselves down the line.” Merenstein believes, however, that patient ‘over-education’ may not be to blame. He says that if patients are truly educated about certain medical issues they will respond appropriately. “I think we’ve educated patients about the dangers of overprescribing certain antibiotics, and that has had positive consequences. Ultimately, I don’t think we can fault the patient. It’s the physicians who order these nonrecommended tests and the responsibility must lie with them.”
Inappropriate Inpatient Orders
Routine outpatient testing isn’t the only culprit when it comes to the unnecessary use of lab resources. Laboratorians can cite many examples of inpatient test orders that might not be indicated by patient symptoms. “We see lots of tests that we consider to be ordered inappropriately,” said David G. Grenache, PhD, Director of Special Chemistry and Blood Gas Laboratories and Associate Director of the Core Laboratory at the University of North Carolina Hospitals (Chapel Hill). He gives the example of PTH-related peptide tests, for which his lab gets many requests. “A patient gets admitted to the hospital, and among the first tests ordered is a total calcium,” Grenache explained. “If the calcium is elevated, the clinician will often order both a PTH and a PTH-related peptide to evaluate parathyroid function. But these should not be ordered simultaneously. What the clinician should have done is wait a day or two to confirm that the calcium elevation is authentic before ordering a PTH.” Grenache points out that the calcium concentration in a dehydrated patient might read high, but when the patient is placed on IV fluids the calcium level often normalizes. At the very least, it would make more sense for the clinician to first measure ionized calcium, which is a better indication of calcium status. “Unfortunately, many clinicians order the PTH and PTH-related peptide together immediately after the calcium result. A request for PTH-related peptide should only be considered after you get PTH results.”
“Most of our CSF electrophoresis tests come from neurology and are generally ordered to investigate signs of multiple sclerosis,” he said. “But then we started seeing test orders on everyone who had a lumbar puncture.” Grenache says that when his lab began to contact clinicians, they learned that—in 90% of cases—the test was unwanted but had been ordered automatically because the CPOE system defaulted to a cluster of tests that included CSF electrophoresis. “That test is very labor-intensive and uses up a lot of lab resources,” he lamented. “We were ultimately able to work with the IT experts who handled CPOE and convinced them to change the defaults, but this one example goes to show how the lab can be used inappropriately even with an electronic ordering system.”
Change Comes Slowly
Fantz claims that often just picking up a phone is the easiest way to educate a clinician about misuse of lab tests and prevent unnecessary orders in the future. “Working at an academic medical center, we often get requests for esoteric tests that aren’t in the catalog,” she noted. “We flag these non-routine tests and ask our pathology residents to call the clinicians to determine if the test was mis-ordered. The interaction can be a learning opportunity for both sides. Often the responses are positive, and most clinicians appreciate the additional information, especially with difficult cases.”
Grenache thinks that clinicians need to know more about the actual costs of the tests themselves, in addition to gaining a deeper knowledge of how the lab functions. “Most labs don’t publish the costs of the tests on their Web site, and prices aren’t often easily obtainable,” he said. “While our primary concern is helping clinicians select the most appropriate test for their patients, I sometimes think that the costs of each test should be listed on CPOE so the clinicians can better appreciate the financial impact of what they’re doing.”
As Merenstein’s study demonstrates, the cumulative costs of even minor, nonrecommended tests like urinalyses can be substantial. Cost concerns become even more critical as the tests increase in complexity and price. Fantz says that with the advent of molecular testing, labs may have to take a firmer stand on unnecessary test orders. “In some ways, molecular testing is a scary thought for the lab, as many of those tests are not fully reimbursable,” she indicated. “If a clinician orders an expensive molecular test that does not affect patient care, and the test isn’t reimbursable, the laboratory stands to waste valuable hospital resources. Laboratorians should collaborate with their clinical colleagues and present the benefits of controlling ordering behavior.”
Prochazka suggests that while CPOE and EMR systems—with proper lab input on the design end—would do most to help guide clinician decision-making at the point-of-care, the traditional education approaches cannot be abandoned. “Seminars and email notices are not enough on their own, because many physicians don’t make it to training sessions and don’t remember the information in handouts and emails,” he said. “Labs really have to do a combination of things to get the message out. You have to strike the right balance because many clinicians are reluctant to accept changes if they think it will frustrate their attempts at patient care.” CLN
How One Lab Addressed Excessive Test Orders
Corinne R. Fantz, PhD, Co-Director of the Core Laboratory at Emory Crawford Long Hospital (Atlanta, Ga.), explains how her lab initiated a performance improvement project to examine send-out tests that ultimately eliminated a rash of unnecessary tests and saved money.
“We began our project with the aim of determining which high volume tests we should consider bringing in-house rather than continuing to send to a reference lab. As we reviewed the data, we were surprised to find that we were sending out a very large number of serum drug screens for transplant patients.
When we contacted the reference lab, we learned that our hospital was ordering more serum drug screens than any of their other customers. After discovering this, we attended meetings of the transplant faculty and asked why they were ordering so many serum drug screens. We were told that the drug screens were standard practice for their kidney transplant protocol and that in anuric renal transplant patients this was appropriate. But we also discovered that the requirements for the kidney transplant protocol were inadvertently copied to all the different transplant protocols—such as liver, heart, lung, and bone marrow. They were ordering serum drug screens for every transplant case in the hospital. We were sending out over $70,000 in serum drug screen testing each year.
Once we realized the problem, we developed a plan with the transplant division to order urine drug screens, which are performed in-house. This change resulted in significant savings for the hospital.”
_________________________________________________________________________________
Partes del articulo publicado en:
Clinical Laboratory News - September 2006
BY RICHARD PIZZI
Capitulo Bioquimico - Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Unnecessary Lab Tests
Can Laboratorians Stop Clinicians From Ordering Them?
Whether a laboratory test should be considered unnecessary or not depends primarily upon who you ask. In the eyes of a clinician, every test he or she orders is necessary. Most laboratori ans, on the other hand, can tell multiple stories about clinicians who submitted duplicate test orders, insisted on the use of outdated tests, or ordered tests that were not recommended by the standard of care for a particular condition. The debate over unnecessary lab testing seems to be a perennial aspect of the rela tionship between laboratorians and clinicians. As health care costs continue to escalate, however, the problem of unnecessary lab tests will become even more acute, as the financial burden to the system may run into the hundreds of millions—if not billions—of dollars. Some observers think that unless steps are taken to address the issue, the overall quality of health care in the U.S. may suffer. One recent study of diagnostic tests and procedures ordered by physicians during routine health exams estimated the direct cost of five diagnostic interventions for which there lacked strong justifica tion in asymptomatic patients at between $59.2 million and $255.6 million per year (American Journal of Preventive Medicine 2006;30:521–527). Dan Merenstein, MD, Assistant Professor of Medicine at Georgetown University Medical Center (Washington, D.C.) and lead author of the study, says that even more troubling is that these assumptions are conservative. “This might not seem like an excessive amount of money at first, we only looked at the direct costs of nonrecommended tests using Medicare reimbursement rates, which are significantly less than non-Medicare rates,” he said. “If you look at non-Medicare costs and focus on cost-effectiveness, it’s even more expensive. We’re talking potentially billions of dollars wasted on unwarranted tests.”
Minor Tests Add Up
Merenstein and his colleagues examined data from the 1997–2002 National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) and discovered that clinicians were ordering three common lab tests, as well as X-rays and electrocardiograms, on asymptomatic patients at a relatively routine pace. The three tests—CBCs, hematocrits, and urinalyses—all hold “C” or “D” rankings from the U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) evidence-based guidelines for interventions offered during routine health exams. The USPSTF gives a “C” ranking to procedures that it does not recommend for or against, and provides a “D” ranking to procedures which it recommends against routinely providing to asymptomatic patients. A urinalysis currently holds a USPSTF “D” ranking, while CBCs and hematocrits are assigned a “C” recommendation.
“It’s interesting to note that the least valuable test—according to the USPSTF guidelines—was ordered most often by physicians,” Merenstein pointed out. “The physicians ordered a urinalysis in approximately one quarter to one third of all cases.” Clinicians in the study ordered CBCs at a similar rate, 27–29%, and requested hematocrits for asymptomatic patients 14–17% of the time. Merenstein says that it’s not just the financial costs of these seemingly minor tests that can be troublesome. He and his colleagues also calculated the implications of false positives from these unnecessary tests.
“If for some reason you have a false-positive urinalysis, the test will be repeated and if there is another false-positive it might lead to an ultrasound and a kidney biopsy,” he said. “Based on the results of our study, we would expect about 8,000 renal biopsies leading to 427 complications. In some cases, those complications can mean patient deaths.” Merenstein explains that the physicians who order these nonrecommended tests often do not see the consequences of a false positive. Following an abnormal test result, a physician will usually send the patient to a sub-specialist for follow-up, who will then order the repeat tests and more serious interventions. The additional costs, both financial and health-related, may therefore be invisible to the general practitioner.
Meeting Patient Expectations
Clinicians order nonrecommended diagnostic tests on outpatients for a variety of reasons, some of which are familiar to laboratorians and others which are unique to the intimacy of the doctor-patient relationship. “Many physicians order lab tests during routine exams because they think it improves their relationship with patients,” said Allan V. Prochazka, MD, Professor of Medicine at the University of Colorado Health Sciences Center (Denver). “Some may order nonrecommended tests because they’re not familiar with the USPSTF guidelines, but they also know that patients have certain expectations, and in many cases they agree with those expectations.” Prochazka’s own research into public attitudes toward annual physical exams and lab testing found that both patients and their primary care providers put greater emphasis on low-yield diagnostic tests like CBCs and urinalyses than on procedures of proven preventive value such as cholesterol screens.
“There seems to be a real disconnect between the recommendations for testing of outpatients in routine exams, the desires of patients, and physician practice,” Prochazka noted. “Patients generally feel that more is better in regard to lab testing, and in some cases they will even ask for certain tests.” Clinicians can also order multiple tests with relative ease, which encourages ‘blanket testing’ of patients who come in for routine exams. Prochazka explains that whether clinicians use a paper system or a computerized physician order entry (CPOE) system, it is all too easy to order potentially unwarranted tests. “In some cases, you can check one box on a requisition form or a computer screen and order a dozen tests, some of which you may not be completely familiar with,” he said. “You can imagine that if it’s that easy, many providers might not think twice about it.”
Merenstein agrees that pressure from patients may induce clinicians to order tests they might not otherwise request. “Many patients come to a primary care physician having done a lot of background research, and they might expect a doctor to order not just a urinalysis or a CBC but more ‘emergent’ tests like C-reactive protein or BNP,” he said. “Truthfully, some physicians might worry about getting sued by patients and will order tests that aren’t indicated by symptoms in order to protect themselves down the line.” Merenstein believes, however, that patient ‘over-education’ may not be to blame. He says that if patients are truly educated about certain medical issues they will respond appropriately. “I think we’ve educated patients about the dangers of overprescribing certain antibiotics, and that has had positive consequences. Ultimately, I don’t think we can fault the patient. It’s the physicians who order these nonrecommended tests and the responsibility must lie with them.”
Inappropriate Inpatient Orders
Routine outpatient testing isn’t the only culprit when it comes to the unnecessary use of lab resources. Laboratorians can cite many examples of inpatient test orders that might not be indicated by patient symptoms. “We see lots of tests that we consider to be ordered inappropriately,” said David G. Grenache, PhD, Director of Special Chemistry and Blood Gas Laboratories and Associate Director of the Core Laboratory at the University of North Carolina Hospitals (Chapel Hill). He gives the example of PTH-related peptide tests, for which his lab gets many requests. “A patient gets admitted to the hospital, and among the first tests ordered is a total calcium,” Grenache explained. “If the calcium is elevated, the clinician will often order both a PTH and a PTH-related peptide to evaluate parathyroid function. But these should not be ordered simultaneously. What the clinician should have done is wait a day or two to confirm that the calcium elevation is authentic before ordering a PTH.” Grenache points out that the calcium concentration in a dehydrated patient might read high, but when the patient is placed on IV fluids the calcium level often normalizes. At the very least, it would make more sense for the clinician to first measure ionized calcium, which is a better indication of calcium status. “Unfortunately, many clinicians order the PTH and PTH-related peptide together immediately after the calcium result. A request for PTH-related peptide should only be considered after you get PTH results.”
“Most of our CSF electrophoresis tests come from neurology and are generally ordered to investigate signs of multiple sclerosis,” he said. “But then we started seeing test orders on everyone who had a lumbar puncture.” Grenache says that when his lab began to contact clinicians, they learned that—in 90% of cases—the test was unwanted but had been ordered automatically because the CPOE system defaulted to a cluster of tests that included CSF electrophoresis. “That test is very labor-intensive and uses up a lot of lab resources,” he lamented. “We were ultimately able to work with the IT experts who handled CPOE and convinced them to change the defaults, but this one example goes to show how the lab can be used inappropriately even with an electronic ordering system.”
Change Comes Slowly
Fantz claims that often just picking up a phone is the easiest way to educate a clinician about misuse of lab tests and prevent unnecessary orders in the future. “Working at an academic medical center, we often get requests for esoteric tests that aren’t in the catalog,” she noted. “We flag these non-routine tests and ask our pathology residents to call the clinicians to determine if the test was mis-ordered. The interaction can be a learning opportunity for both sides. Often the responses are positive, and most clinicians appreciate the additional information, especially with difficult cases.”
Grenache thinks that clinicians need to know more about the actual costs of the tests themselves, in addition to gaining a deeper knowledge of how the lab functions. “Most labs don’t publish the costs of the tests on their Web site, and prices aren’t often easily obtainable,” he said. “While our primary concern is helping clinicians select the most appropriate test for their patients, I sometimes think that the costs of each test should be listed on CPOE so the clinicians can better appreciate the financial impact of what they’re doing.”
As Merenstein’s study demonstrates, the cumulative costs of even minor, nonrecommended tests like urinalyses can be substantial. Cost concerns become even more critical as the tests increase in complexity and price. Fantz says that with the advent of molecular testing, labs may have to take a firmer stand on unnecessary test orders. “In some ways, molecular testing is a scary thought for the lab, as many of those tests are not fully reimbursable,” she indicated. “If a clinician orders an expensive molecular test that does not affect patient care, and the test isn’t reimbursable, the laboratory stands to waste valuable hospital resources. Laboratorians should collaborate with their clinical colleagues and present the benefits of controlling ordering behavior.”
Prochazka suggests that while CPOE and EMR systems—with proper lab input on the design end—would do most to help guide clinician decision-making at the point-of-care, the traditional education approaches cannot be abandoned. “Seminars and email notices are not enough on their own, because many physicians don’t make it to training sessions and don’t remember the information in handouts and emails,” he said. “Labs really have to do a combination of things to get the message out. You have to strike the right balance because many clinicians are reluctant to accept changes if they think it will frustrate their attempts at patient care.” CLN
How One Lab Addressed Excessive Test Orders
Corinne R. Fantz, PhD, Co-Director of the Core Laboratory at Emory Crawford Long Hospital (Atlanta, Ga.), explains how her lab initiated a performance improvement project to examine send-out tests that ultimately eliminated a rash of unnecessary tests and saved money.
“We began our project with the aim of determining which high volume tests we should consider bringing in-house rather than continuing to send to a reference lab. As we reviewed the data, we were surprised to find that we were sending out a very large number of serum drug screens for transplant patients.
When we contacted the reference lab, we learned that our hospital was ordering more serum drug screens than any of their other customers. After discovering this, we attended meetings of the transplant faculty and asked why they were ordering so many serum drug screens. We were told that the drug screens were standard practice for their kidney transplant protocol and that in anuric renal transplant patients this was appropriate. But we also discovered that the requirements for the kidney transplant protocol were inadvertently copied to all the different transplant protocols—such as liver, heart, lung, and bone marrow. They were ordering serum drug screens for every transplant case in the hospital. We were sending out over $70,000 in serum drug screen testing each year.
Once we realized the problem, we developed a plan with the transplant division to order urine drug screens, which are performed in-house. This change resulted in significant savings for the hospital.”
_________________________________________________________________________________
Partes del articulo publicado en:
Clinical Laboratory News - September 2006
BY RICHARD PIZZI
Capitulo Bioquimico - Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Desescalada terapéutica en pacientes críticos: una nueva formulación de dos viejas estrategias
Desescalada terapéutica en pacientes críticos: una nueva formulación de dos viejas estrategias
F Álvarez Lermaa
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital del Mar. Barcelona. España.
Servicio de información de DOYMA
Therapeutic de-escalation in critical patients: a new formulation of two old strategies
En los últimos años, es frecuente leer en la literatura médica relacionada con el tratamiento de infecciones graves la expresión "desescalada terapéutica". Así se identifica una nueva estrategia diseñada con la finalidad de optimizar la utilización de antibióticos en pacientes críticos. Las neumonías nosocomiales y las bacteriemias con intensa repercusión sistémica (sepsis grave o shock séptico) han sido los modelos de infección en los que se preconiza la aplicación de esta estrategia1-4 .
Los objetivos de la desescalada terapéutica son, en primer lugar, el de lograr una adecuada cobertura antibiótica con los antibióticos administrados de forma empírica y, en segundo lugar, disminuir la presión selectiva sobre la flora del paciente, así como sobre el ecosistema en el que éste permanece. Ambos objetivos no son nuevos, ya que se han incluido siempre en todas las guías o decálogos del buen uso de antibióticos5,6 . La originalidad de la nueva propuesta reside en la recomendación de utilizar en las terapias empíricas aquellos antibióticos que aseguren la máxima cobertura de la flora habitual de la infección tratada incluidos los patógenos multirresistentes, frente a los que los tratamientos más habituales no son normalmente apropiados. Ello, combinado con la obtención de muestras adecuadas de los focos de infección y el empleo de técnicas de laboratorio que mejoren el rendimiento de las muestras, permitiría identificar el patógeno responsable de la infección y ajustar el tratamiento en los primeros días, utilizando para ello los antibióticos más efectivos, de menor espectro, menos tóxicos y más económicos. De esta manera se limitaría la presión sobre la flora del paciente y de su entorno al mismo tiempo que se conseguiría la máxima cobertura empírica inicial.
El fundamento de la desescalada terapéutica se basa en los estudios que han demostrado la influencia de un tratamiento empírico inadecuado en la evolución de pacientes con infecciones graves, en especial neumonías nosocomiales y bacteriemias6-14 . La morbilidad, mortalidad cruda y/o mortalidad atribuida a la infección de aquellos pacientes que han recibido un tratamiento empírico inadecuado ha sido significativamente superior a la de aquellos que recibieron un tratamiento adecuado. Paralelamente se ha demostrado que para lograr la máxima cobertura terapéutica en las neumonías relacionadas con ventilación mecánica o en pacientes con shock séptico15,16 es necesario utilizar combinaciones de antibióticos. En estas combinaciones se recomienda la utilización de antibióticos que tradicionalmente se habían reservado para el tratamiento dirigido (glucopéptidos) o para el tratamiento de segunda elección o de rescate (carbapenémicos). Asimismo se han aportado nuevas evidencias que confirman el impacto de la utilización de los antibióticos en la aparición de flora emergente y en el desarrollo de cepas multirresistentes17-26 . La utilización juiciosa de los antibióticos y la limitación de su empleo han sido normas que se han recomendado en todas las guías terapéuticas para disminuir la aparición de patógenos multirresistentes, por lo que la rápida sustitución de aquellos antibióticos de mayor espectro o de acción más selectiva, preconizado por la estrategia de la desescalada terapéutica, limitaría este riesgo.
Las evidencias de la efectividad y/o coste-efectividad de esta estrategia son escasas. Los estudios realizados antes de la formulación teórica de dicha estrategia y que han incluido los principales elementos de la desescalada terapéutica se han desarrollado en poblaciones de pacientes muy diferentes y con objetivos muy variados27,28 . Así, Namias et al27 han analizado la aplicabilidad de la utilización de antibióticos de amplio espectro (imipenem/cilastatina más gentamicina) para el tratamiento empírico de la sepsis en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) quirúrgica y su impacto en la aparición de microorganismos resistentes. En su protocolo establecen la suspensión del tratamiento cuando los cultivos son negativos, o bien el ajuste de los antibióticos según los resultados de los cultivos. De los 183 tratamientos empíricos de sepsis que han evaluado suspendieron el tratamiento en un 25% de los casos, ajustaron el tratamiento según los cultivos en un 17%, siguieron el mismo tratamiento según los resultados de los cultivos en un 1% de los casos y se excedieron en el tratamiento inicial y no cumplieron su protocolo en el 43% de los casos. Estos autores no han encontrado diferencias en la selección de patógenos emergentes ( Candida spp.), como tampoco en el incremento de las resistencias de los patógenos habituales, en especial en Pseudomonas aeruginosa, cuyo perfil de sensibilidad mejora en comparación con un período previo de control.
Aoun et al28 evalúan el impacto de la utilización empírica de imipenem en pacientes no neutropénicos con cáncer en los que se diagnosticaban procesos infecciosos graves y en los que a las 72 horas, después de identificar los microorganismos, se les aleatorizó para seguir con el tratamiento inicial o con un tratamiento ajustado a los datos microbiológicos. Consiguen la identificación microbiológica del 77,2% de los pacientes incluidos y aleatorizan de acuerdo con su esquema terapéutico el 61,9% de ellos. Los pacientes que continuaron con el tratamiento inicial evolucionaron de forma favorable en el 88,5% de los casos frente al 72,1% de aquellos que modificaron los antibióticos de acuerdo con los hallazgos microbiológicos, siendo las diferencias estadísticamente significativas. No hubo diferencias en las superinfecciones por bacterias u hongos detectadas en ambos grupos de pacientes.
Más tarde, Ibrahim et al16 han evaluado la eficacia de la aplicación de una nueva guía terapéutica en las neumonías relacionadas con ventilación mecánica que incluía la administración empírica de tres antibióticos: imipenen/cilastatina, ciprofloxacino y vancomicina. Con esta estrategia ha aumentado el porcentaje de tratamiento empírico adecuado desde un 48% en un período previo hasta un 94,2% después de la aplicación del nuevo protocolo. Antes de las 48 horas retiraron un antibiótico en el 36,5% de los casos y dos en el 61,5%. Sin embargo en su estudio no han podido demostrar el impacto beneficioso del tratamiento empírico adecuado ya que no ha habido diferencias en la mortalidad cruda entre los dos períodos estudiados.
Leone et al29 han evaluado el impacto del tratamiento empírico adecuado en pacientes con shock séptico ingresados en UCI. Aunque la diversidad de infecciones incluidas impedían la utilización de una estrategia terapéutica inicial común, el 80% de los tratamientos han incluido dos o tres antibióticos. A las 72 horas, el 80% de los casos evaluables modificaron su tratamiento inicial, con desescalada en el 64% de los casos, ya sea en monoterapia con uno de los inicialmente administrados (42%), ya sea con antibióticos de espectro más reducido o menor coste (22%).
En nuestro país, en el año 1999 se diseñó un estudio prospectivo, multicéntrico y observacional, cuyo objetivo principal era analizar la efectividad y uso de recursos sanitarios asociados al esquema terapéutico de desescalada en pacientes con neumonía nosocomial tratados en UCI y describir la flora microbiológica emergente después del tratamiento30 . Durante un período de 16 meses se han incluido 258 pacientes con neumonía nosocomial en las 24 UCI participantes, a los que se inició el tratamiento de forma empírica con imipenem asociado de forma opcional con aminoglucósidos y/o glucopéptidos. En todos los casos, entre el tercer y quinto día de iniciado el tratamiento se evaluó la posibilidad de modificarlo en función de los resultados de los análisis microbiológicos (identificación de microorganismos y antibiograma) y la evolución clínica, con la intención de asignar un antibiótico de espectro más reducido (desescalada terapéutica) o continuar la terapia empírica inicial (imipenem-cilastatina). Entre los principales hallazgos de este estudio30 destacan la identificación de diferentes posibilidades terapéuticas además de las dos inicialmente propuestas: a) tratamiento desescalado, con simplificación del tratamiento basado en etiología y antibiograma; b) tratamiento no desescalado basado en etiología y antibiograma; c) tratamiento no desescalado a pesar de resultados (violación protocolo); d) tratamiento no desescalado por ausencia de etiología, y e) tratamiento no evaluable por antibióticos empíricos inadecuados en relación con la etiología o antibiograma de los microorganismos identificados. Las 244 neumonías nosocomiales evaluables en la visita de toma de decisión se han distribuido atendiendo a la opción terapéutica seguida, en: grupo a, 56 (23,0%) casos; grupo b, 14 (5,7%) casos; grupo c, 38 (15,6%) casos; grupo d, 113 (46,3%) casos y grupo e, 23 (9,4%) casos. Como puede observarse en este estudio sólo se ha llegado a una identificación microbiológica de seguridad en el 53,7% de los casos, pero además no ha sido posible aplicar un ajuste terapéutico dentro del esquema de desescalada a los pacientes con tratamiento empírico inicial inadecuado y a aquellos en los que no era posible de acuerdo con el antibiograma de los patógenos identificados en la infección. El análisis de la efectividad del tratamiento de cada una de las distintas opciones terapéuticas no ha mostrado diferencias significativas, incluso cuando se han comparado específicamente los casos dependiendo de si se ha aplicado correctamente la teoría de la desescalada, de si existía un diagnóstico etiológico de seguridad y de si se ha continuado el tratamiento con imipenem. Resultados semejantes se han observado en los estudios comentados anteriormente, en los que tampoco se han demostrado diferencias en la efectividad, con la excepción del estudio de Aoun et al28 que ha demostrado mayor eficacia en los casos en los que no se realizó el ajuste terapéutico y se mantuvo el tratamiento empírico inicial con imipenem. Por el contrario se ha demostrado, como en otros estudios6-14,31 , el impacto del tratamiento empírico inadecuado en la evolución, ya que los pacientes de dicho subgrupo han presentado una mayor mortalidad cruda y atribuida que el resto de pacientes. El uso de recursos valorado por el coste medio diario no ha presentado diferencia en los 5 subgrupos analizados, ni tampoco en los diferentes componentes analizados (tratamiento antibiótico, pruebas diagnósticas), sin embargo la estancia media en UCI del grupo en el que se realiza la desescalada terapéutica ha sido menor que la del resto de los grupos, por lo que el coste total del proceso fue menor en dicho grupo30 .
Como conclusión al análisis de los trabajos anteriores se puede afirmar que la estrategia de la desescalada terapéutica no puede generalizarse para su uso en los protocolos terapéuticos, de las infecciones diagnosticadas en los pacientes críticos ingresados en UCI. Sus principales limitaciones son:
1) Necesidad de una infraestructura favorable. En el supuesto de las neumonías nosocomiales la aplicabilidad depende de tres elementos básicos: a) la elección de los antibióticos empíricos, que se debe basar en un adecuado conocimiento de la epidemiología de cada UCI y en la presencia de factores de riesgo para seleccionar un patógeno multirresistente; b) la obtención de muestras respiratorias en las mejores condiciones (sin antibióticos o antes del cambio de antibióticos) y su procesamiento con técnicas cuantitativas, y c) el ajuste terapéutico antes de las 72 horas de iniciado el tratamiento empírico, al margen de la evolución clínica. Estas tres condiciones no son posibles de aplicar en la mayoría de UCI ya sea por la falta de medios para obtener muestras con alta especificidad (medios invasivos), por la ausencia de técnicas cuantitativas en los procesamientos del laboratorio de microbiología o por la resistencia de los médicos a modificar los tratamientos instaurados.
2) Ausencia de datos microbiológicos de seguridad. La falta de datos microbiológicos de seguridad en las neumonías nosocomiales es frecuente, en especial cuando se exige que las muestras respiratorias se obtengan con métodos invasivos o los análisis microbiológicos incluyan técnicas cuantitativas. La ausencia de datos microbiológicos de seguridad supone un problema no resuelto en la estrategia de la desescalada terapéutica.
3) Impacto en la flora endógena de los pacientes y de las UCI. No se conoce el impacto que el mantenimiento de esta estrategia puede tener sobre la flora endógena de los pacientes y su impacto en el ecosistema de las UCI. Los datos disponibles no demuestran diferencias en la selección de flora emergente multirresistente, aunque los estudios analizados no se han diseñado con ese objetivo y abarcaban períodos muy limitados de tiempo.
4) Tratamientos de rescate. Tampoco se ha resuelto cuál debe ser el tratamiento de rescate o la actitud terapéutica ante el fracaso clínico a pesar del amplio tratamiento empírico iniciado, en especial cuando no se dispone de resultados microbiológicos.
5) Resistencia a los cambios en el tratamiento inicial. Sorprende la actitud de los médicos responsables de los pacientes cuando deciden no desescalar el tratamiento antibiótico a pesar de disponer de datos microbiológicos que aconsejarían dicha opción. Los datos obtenidos en el estudio español30 permiten suponer que se trata de los pacientes más graves, ya que a pesar de ser tratados con antibióticos adecuados tienen una mayor mortalidad que los de otros grupos. Si bien no se han analizado las características clínicas de los pacientes en el día de la decisión clínica, no hay duda que la respuesta clínica al tratamiento instaurado es un factor que han tenido en cuenta los médicos para decidir desescalar o no el tratamiento empírico inicial.
Finalmente se concluye con un tópico utilizado cuando no hay suficiente información para tomar una decisión: son necesarios más estudios diseñados de forma específica para responder a las preguntas formuladas.
Conflicto de intereses. Los auto res no hemos recibido ayuda económica alguna para la realización de este trabajo. Tampoco hemos firmado ningún acuerdo por el que vayamos a recibir beneficios u honorarios por parte de alguna entidad comercial. Por otra parte, ninguna entidad comercial ha pagado a fundaciones, instituciones educativas u otras organizaciones sin ánimo de lucro a las que estemos afiliados.
Referencias Bibliográficas:
-->
Importante
Muy importante
-->1. Kollef M. Optimizing antibiotic therapy in the intensive care unit setting. Crit Care. 2001;5:189-95. [Medline] 2. Kollef MH. Hospital-acquired pneumonia and de-escalation of antimicrobial treatment. Crit Care Med. 2001;29:1473-5. [Medline] 3. Hoffken G, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: the importance of a de-escalation strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU. Chest. 2002;122:2183-96. [Medline] 4. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections: getting it right the first time. Drugs. 2003; 63:2157-68. [Medline] 5. Álvarez-Lerma F, Palomar M, Grau S. Management of antimicrobial use in intensive care unit. Drugs. 2001;61:763-75. [Medline] 6. Álvarez-Lerma F, Palomar Martínez M. Decálogo de normas en la utilización de antibióticos en pacientes críticos. Med Intensiva. 2000;24:69-77. 7. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1997;111:676-5. [Medline] 8. Álvarez-Lerma F. Modification of empiric treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med. 1996; 22:387-94. [Medline] 9. Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2000;31 Supl:S131-8. 10. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999;115:462-74. [Medline] 11. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef HK. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient in the ICU setting. Chest. 2000;118: 146-55. [Medline] 12. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med. 1998; 224:379-86. 13. Garnacho-Montero J, García-Garmendia JL, Barrero-Almodovar AE, Jiménez-Jiménez FJ, Perea-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003;31:2807-8. [Medline] 14. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ, Sancho S, Gonzalez R, Nogueira JM. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect. 2003;9:412-8. [Medline] 15. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A, Joly-Guillou ML, Combaux D, Dombret MC, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Resp Crit Care Med. 1998;157:531-9. [Medline] 16. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, Schaiff R, Fraser VJ, Kollef MH. Experience with a clinical guidelines for the treatment of ventilador-associated pneumonia. Crit Care Med. 2001; 29:1109-15. [Medline] 17. McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis. 1983;5: 1033-48. [Medline] 18. Rahal JJ, Urban C, Horn D, Freeman K, Segal-Maurer S, Maurer J, et al. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA. 1998;280:1233-7. [Medline] 19. Fridkin SK, Edwards JR, Tenover FC, Gaynes RP, McGowan JE Jr. Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Project. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Hospitals. Antimicrobial resistance prevalence rates in hospital antibiograms reflect prevalence rates among pathogens associated with hospital-acquired infections. Clin Infect Dis. 2001;33:324-30. [Medline] 20. Fridkin SK, Edwards JR, Courval JM, Hill H, Tenover FC, Lawton R, et al. Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Project. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Hospitals. The effect of vancomycin and third-generation cephalosporins on prevalence of vancomycin-resistant enterococci in 126 U.S. adult intensive care unit. Ann Intern Med. 2001;7:173-83. 21. Weber DJ, Raasch R, Rutala WA. Nosocomial infections in the ICU: the growing importance of antibiotic-resistant pathogens. Chest. 1999;115 Supl 3:34-41. 22. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United-States National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med. 1999;27:887-92. [Medline] 23. Fierobe L, Lucet JC, Decre D, Muller-Serieys C, Deleuze A, Joly-Guillou ML, et al. An outbreak of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii in critically ill surgical patients. Infect Control Hosp Epidemiol. 2001;22:35-40. [Medline] 24. Gardiner D, Murphey S, Ossman E, Jungkind D. Prevalence and acquisition of vancomycin-resistant enterococci in a medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:466-8. [Medline] 25. Silvestri L, Milanese M, Oblach L, Fontana F, Gregpro D, Guerra R, et al. Enteral vancomycin to control methicillin-resistant Staphylococcus aureus outbreak in mechanically ventilated patients. Am J Infect Control. 2002;30:391-9. [Medline] 26. Bert F, Maubec E, Bruneau B, Berry P, Lambert-Zechovsky N. Multi-resistant Pseudomonas aeruginosa outbreak associated with contaminated tap water in a neurosurgery intensive care unit. J Hosp Infect. 1998;39:53-62. [Medline] 27. Namias N, Harvill S, Ball S, McKenny MG, Salomone JP, Sleeman D, et al. Empiric therapy of sepsis in the Surgical Intensive Care Unit with broad-spectrum antibiotics for 72 hours does not lead to the emergence of resistant bacteria. J Trauma Injury Infect Crit Care. 1998;45:887-91. 28. Aoun M, Crokaert F, Paesmans M, Autier P, Klastersky J. Imipenem versus targeted therapy in cancer patients. Int J Antimicrob Agents. 1998;10:263-70. [Medline] 29. Leone M, Bourgoin A, Cambon S, Dubuc M, Albanese J, Martin C. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med. 2003;31:462-7. [Medline] 30. Álvarez-Lerma F, Álvarez B, Rello J, Ruiz-Ferrón F, Luque P, Domínguez JM, et al, for the ADANN Study Group. Antibiotic de-escalation therapy (DT) for nosocomial pneumonia (NP) in ICU (ADANN study). 16th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine. Amsterdam. October 2003. Intensive Care Med. 2003;29 Supl. 1:S68 (Abstract 250). 31. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest. 2002;122:262-8. [Medline]
F Álvarez Lermaa
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital del Mar. Barcelona. España.
Servicio de información de DOYMA
Therapeutic de-escalation in critical patients: a new formulation of two old strategies
En los últimos años, es frecuente leer en la literatura médica relacionada con el tratamiento de infecciones graves la expresión "desescalada terapéutica". Así se identifica una nueva estrategia diseñada con la finalidad de optimizar la utilización de antibióticos en pacientes críticos. Las neumonías nosocomiales y las bacteriemias con intensa repercusión sistémica (sepsis grave o shock séptico) han sido los modelos de infección en los que se preconiza la aplicación de esta estrategia1-4 .
Los objetivos de la desescalada terapéutica son, en primer lugar, el de lograr una adecuada cobertura antibiótica con los antibióticos administrados de forma empírica y, en segundo lugar, disminuir la presión selectiva sobre la flora del paciente, así como sobre el ecosistema en el que éste permanece. Ambos objetivos no son nuevos, ya que se han incluido siempre en todas las guías o decálogos del buen uso de antibióticos5,6 . La originalidad de la nueva propuesta reside en la recomendación de utilizar en las terapias empíricas aquellos antibióticos que aseguren la máxima cobertura de la flora habitual de la infección tratada incluidos los patógenos multirresistentes, frente a los que los tratamientos más habituales no son normalmente apropiados. Ello, combinado con la obtención de muestras adecuadas de los focos de infección y el empleo de técnicas de laboratorio que mejoren el rendimiento de las muestras, permitiría identificar el patógeno responsable de la infección y ajustar el tratamiento en los primeros días, utilizando para ello los antibióticos más efectivos, de menor espectro, menos tóxicos y más económicos. De esta manera se limitaría la presión sobre la flora del paciente y de su entorno al mismo tiempo que se conseguiría la máxima cobertura empírica inicial.
El fundamento de la desescalada terapéutica se basa en los estudios que han demostrado la influencia de un tratamiento empírico inadecuado en la evolución de pacientes con infecciones graves, en especial neumonías nosocomiales y bacteriemias6-14 . La morbilidad, mortalidad cruda y/o mortalidad atribuida a la infección de aquellos pacientes que han recibido un tratamiento empírico inadecuado ha sido significativamente superior a la de aquellos que recibieron un tratamiento adecuado. Paralelamente se ha demostrado que para lograr la máxima cobertura terapéutica en las neumonías relacionadas con ventilación mecánica o en pacientes con shock séptico15,16 es necesario utilizar combinaciones de antibióticos. En estas combinaciones se recomienda la utilización de antibióticos que tradicionalmente se habían reservado para el tratamiento dirigido (glucopéptidos) o para el tratamiento de segunda elección o de rescate (carbapenémicos). Asimismo se han aportado nuevas evidencias que confirman el impacto de la utilización de los antibióticos en la aparición de flora emergente y en el desarrollo de cepas multirresistentes17-26 . La utilización juiciosa de los antibióticos y la limitación de su empleo han sido normas que se han recomendado en todas las guías terapéuticas para disminuir la aparición de patógenos multirresistentes, por lo que la rápida sustitución de aquellos antibióticos de mayor espectro o de acción más selectiva, preconizado por la estrategia de la desescalada terapéutica, limitaría este riesgo.
Las evidencias de la efectividad y/o coste-efectividad de esta estrategia son escasas. Los estudios realizados antes de la formulación teórica de dicha estrategia y que han incluido los principales elementos de la desescalada terapéutica se han desarrollado en poblaciones de pacientes muy diferentes y con objetivos muy variados27,28 . Así, Namias et al27 han analizado la aplicabilidad de la utilización de antibióticos de amplio espectro (imipenem/cilastatina más gentamicina) para el tratamiento empírico de la sepsis en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) quirúrgica y su impacto en la aparición de microorganismos resistentes. En su protocolo establecen la suspensión del tratamiento cuando los cultivos son negativos, o bien el ajuste de los antibióticos según los resultados de los cultivos. De los 183 tratamientos empíricos de sepsis que han evaluado suspendieron el tratamiento en un 25% de los casos, ajustaron el tratamiento según los cultivos en un 17%, siguieron el mismo tratamiento según los resultados de los cultivos en un 1% de los casos y se excedieron en el tratamiento inicial y no cumplieron su protocolo en el 43% de los casos. Estos autores no han encontrado diferencias en la selección de patógenos emergentes ( Candida spp.), como tampoco en el incremento de las resistencias de los patógenos habituales, en especial en Pseudomonas aeruginosa, cuyo perfil de sensibilidad mejora en comparación con un período previo de control.
Aoun et al28 evalúan el impacto de la utilización empírica de imipenem en pacientes no neutropénicos con cáncer en los que se diagnosticaban procesos infecciosos graves y en los que a las 72 horas, después de identificar los microorganismos, se les aleatorizó para seguir con el tratamiento inicial o con un tratamiento ajustado a los datos microbiológicos. Consiguen la identificación microbiológica del 77,2% de los pacientes incluidos y aleatorizan de acuerdo con su esquema terapéutico el 61,9% de ellos. Los pacientes que continuaron con el tratamiento inicial evolucionaron de forma favorable en el 88,5% de los casos frente al 72,1% de aquellos que modificaron los antibióticos de acuerdo con los hallazgos microbiológicos, siendo las diferencias estadísticamente significativas. No hubo diferencias en las superinfecciones por bacterias u hongos detectadas en ambos grupos de pacientes.
Más tarde, Ibrahim et al16 han evaluado la eficacia de la aplicación de una nueva guía terapéutica en las neumonías relacionadas con ventilación mecánica que incluía la administración empírica de tres antibióticos: imipenen/cilastatina, ciprofloxacino y vancomicina. Con esta estrategia ha aumentado el porcentaje de tratamiento empírico adecuado desde un 48% en un período previo hasta un 94,2% después de la aplicación del nuevo protocolo. Antes de las 48 horas retiraron un antibiótico en el 36,5% de los casos y dos en el 61,5%. Sin embargo en su estudio no han podido demostrar el impacto beneficioso del tratamiento empírico adecuado ya que no ha habido diferencias en la mortalidad cruda entre los dos períodos estudiados.
Leone et al29 han evaluado el impacto del tratamiento empírico adecuado en pacientes con shock séptico ingresados en UCI. Aunque la diversidad de infecciones incluidas impedían la utilización de una estrategia terapéutica inicial común, el 80% de los tratamientos han incluido dos o tres antibióticos. A las 72 horas, el 80% de los casos evaluables modificaron su tratamiento inicial, con desescalada en el 64% de los casos, ya sea en monoterapia con uno de los inicialmente administrados (42%), ya sea con antibióticos de espectro más reducido o menor coste (22%).
En nuestro país, en el año 1999 se diseñó un estudio prospectivo, multicéntrico y observacional, cuyo objetivo principal era analizar la efectividad y uso de recursos sanitarios asociados al esquema terapéutico de desescalada en pacientes con neumonía nosocomial tratados en UCI y describir la flora microbiológica emergente después del tratamiento30 . Durante un período de 16 meses se han incluido 258 pacientes con neumonía nosocomial en las 24 UCI participantes, a los que se inició el tratamiento de forma empírica con imipenem asociado de forma opcional con aminoglucósidos y/o glucopéptidos. En todos los casos, entre el tercer y quinto día de iniciado el tratamiento se evaluó la posibilidad de modificarlo en función de los resultados de los análisis microbiológicos (identificación de microorganismos y antibiograma) y la evolución clínica, con la intención de asignar un antibiótico de espectro más reducido (desescalada terapéutica) o continuar la terapia empírica inicial (imipenem-cilastatina). Entre los principales hallazgos de este estudio30 destacan la identificación de diferentes posibilidades terapéuticas además de las dos inicialmente propuestas: a) tratamiento desescalado, con simplificación del tratamiento basado en etiología y antibiograma; b) tratamiento no desescalado basado en etiología y antibiograma; c) tratamiento no desescalado a pesar de resultados (violación protocolo); d) tratamiento no desescalado por ausencia de etiología, y e) tratamiento no evaluable por antibióticos empíricos inadecuados en relación con la etiología o antibiograma de los microorganismos identificados. Las 244 neumonías nosocomiales evaluables en la visita de toma de decisión se han distribuido atendiendo a la opción terapéutica seguida, en: grupo a, 56 (23,0%) casos; grupo b, 14 (5,7%) casos; grupo c, 38 (15,6%) casos; grupo d, 113 (46,3%) casos y grupo e, 23 (9,4%) casos. Como puede observarse en este estudio sólo se ha llegado a una identificación microbiológica de seguridad en el 53,7% de los casos, pero además no ha sido posible aplicar un ajuste terapéutico dentro del esquema de desescalada a los pacientes con tratamiento empírico inicial inadecuado y a aquellos en los que no era posible de acuerdo con el antibiograma de los patógenos identificados en la infección. El análisis de la efectividad del tratamiento de cada una de las distintas opciones terapéuticas no ha mostrado diferencias significativas, incluso cuando se han comparado específicamente los casos dependiendo de si se ha aplicado correctamente la teoría de la desescalada, de si existía un diagnóstico etiológico de seguridad y de si se ha continuado el tratamiento con imipenem. Resultados semejantes se han observado en los estudios comentados anteriormente, en los que tampoco se han demostrado diferencias en la efectividad, con la excepción del estudio de Aoun et al28 que ha demostrado mayor eficacia en los casos en los que no se realizó el ajuste terapéutico y se mantuvo el tratamiento empírico inicial con imipenem. Por el contrario se ha demostrado, como en otros estudios6-14,31 , el impacto del tratamiento empírico inadecuado en la evolución, ya que los pacientes de dicho subgrupo han presentado una mayor mortalidad cruda y atribuida que el resto de pacientes. El uso de recursos valorado por el coste medio diario no ha presentado diferencia en los 5 subgrupos analizados, ni tampoco en los diferentes componentes analizados (tratamiento antibiótico, pruebas diagnósticas), sin embargo la estancia media en UCI del grupo en el que se realiza la desescalada terapéutica ha sido menor que la del resto de los grupos, por lo que el coste total del proceso fue menor en dicho grupo30 .
Como conclusión al análisis de los trabajos anteriores se puede afirmar que la estrategia de la desescalada terapéutica no puede generalizarse para su uso en los protocolos terapéuticos, de las infecciones diagnosticadas en los pacientes críticos ingresados en UCI. Sus principales limitaciones son:
1) Necesidad de una infraestructura favorable. En el supuesto de las neumonías nosocomiales la aplicabilidad depende de tres elementos básicos: a) la elección de los antibióticos empíricos, que se debe basar en un adecuado conocimiento de la epidemiología de cada UCI y en la presencia de factores de riesgo para seleccionar un patógeno multirresistente; b) la obtención de muestras respiratorias en las mejores condiciones (sin antibióticos o antes del cambio de antibióticos) y su procesamiento con técnicas cuantitativas, y c) el ajuste terapéutico antes de las 72 horas de iniciado el tratamiento empírico, al margen de la evolución clínica. Estas tres condiciones no son posibles de aplicar en la mayoría de UCI ya sea por la falta de medios para obtener muestras con alta especificidad (medios invasivos), por la ausencia de técnicas cuantitativas en los procesamientos del laboratorio de microbiología o por la resistencia de los médicos a modificar los tratamientos instaurados.
2) Ausencia de datos microbiológicos de seguridad. La falta de datos microbiológicos de seguridad en las neumonías nosocomiales es frecuente, en especial cuando se exige que las muestras respiratorias se obtengan con métodos invasivos o los análisis microbiológicos incluyan técnicas cuantitativas. La ausencia de datos microbiológicos de seguridad supone un problema no resuelto en la estrategia de la desescalada terapéutica.
3) Impacto en la flora endógena de los pacientes y de las UCI. No se conoce el impacto que el mantenimiento de esta estrategia puede tener sobre la flora endógena de los pacientes y su impacto en el ecosistema de las UCI. Los datos disponibles no demuestran diferencias en la selección de flora emergente multirresistente, aunque los estudios analizados no se han diseñado con ese objetivo y abarcaban períodos muy limitados de tiempo.
4) Tratamientos de rescate. Tampoco se ha resuelto cuál debe ser el tratamiento de rescate o la actitud terapéutica ante el fracaso clínico a pesar del amplio tratamiento empírico iniciado, en especial cuando no se dispone de resultados microbiológicos.
5) Resistencia a los cambios en el tratamiento inicial. Sorprende la actitud de los médicos responsables de los pacientes cuando deciden no desescalar el tratamiento antibiótico a pesar de disponer de datos microbiológicos que aconsejarían dicha opción. Los datos obtenidos en el estudio español30 permiten suponer que se trata de los pacientes más graves, ya que a pesar de ser tratados con antibióticos adecuados tienen una mayor mortalidad que los de otros grupos. Si bien no se han analizado las características clínicas de los pacientes en el día de la decisión clínica, no hay duda que la respuesta clínica al tratamiento instaurado es un factor que han tenido en cuenta los médicos para decidir desescalar o no el tratamiento empírico inicial.
Finalmente se concluye con un tópico utilizado cuando no hay suficiente información para tomar una decisión: son necesarios más estudios diseñados de forma específica para responder a las preguntas formuladas.
Conflicto de intereses. Los auto res no hemos recibido ayuda económica alguna para la realización de este trabajo. Tampoco hemos firmado ningún acuerdo por el que vayamos a recibir beneficios u honorarios por parte de alguna entidad comercial. Por otra parte, ninguna entidad comercial ha pagado a fundaciones, instituciones educativas u otras organizaciones sin ánimo de lucro a las que estemos afiliados.
Referencias Bibliográficas:
-->
Importante
Muy importante
-->1. Kollef M. Optimizing antibiotic therapy in the intensive care unit setting. Crit Care. 2001;5:189-95. [Medline] 2. Kollef MH. Hospital-acquired pneumonia and de-escalation of antimicrobial treatment. Crit Care Med. 2001;29:1473-5. [Medline] 3. Hoffken G, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: the importance of a de-escalation strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU. Chest. 2002;122:2183-96. [Medline] 4. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections: getting it right the first time. Drugs. 2003; 63:2157-68. [Medline] 5. Álvarez-Lerma F, Palomar M, Grau S. Management of antimicrobial use in intensive care unit. Drugs. 2001;61:763-75. [Medline] 6. Álvarez-Lerma F, Palomar Martínez M. Decálogo de normas en la utilización de antibióticos en pacientes críticos. Med Intensiva. 2000;24:69-77. 7. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1997;111:676-5. [Medline] 8. Álvarez-Lerma F. Modification of empiric treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med. 1996; 22:387-94. [Medline] 9. Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2000;31 Supl:S131-8. 10. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999;115:462-74. [Medline] 11. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef HK. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient in the ICU setting. Chest. 2000;118: 146-55. [Medline] 12. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med. 1998; 224:379-86. 13. Garnacho-Montero J, García-Garmendia JL, Barrero-Almodovar AE, Jiménez-Jiménez FJ, Perea-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003;31:2807-8. [Medline] 14. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ, Sancho S, Gonzalez R, Nogueira JM. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect. 2003;9:412-8. [Medline] 15. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A, Joly-Guillou ML, Combaux D, Dombret MC, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Resp Crit Care Med. 1998;157:531-9. [Medline] 16. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, Schaiff R, Fraser VJ, Kollef MH. Experience with a clinical guidelines for the treatment of ventilador-associated pneumonia. Crit Care Med. 2001; 29:1109-15. [Medline] 17. McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis. 1983;5: 1033-48. [Medline] 18. Rahal JJ, Urban C, Horn D, Freeman K, Segal-Maurer S, Maurer J, et al. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA. 1998;280:1233-7. [Medline] 19. Fridkin SK, Edwards JR, Tenover FC, Gaynes RP, McGowan JE Jr. Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Project. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Hospitals. Antimicrobial resistance prevalence rates in hospital antibiograms reflect prevalence rates among pathogens associated with hospital-acquired infections. Clin Infect Dis. 2001;33:324-30. [Medline] 20. Fridkin SK, Edwards JR, Courval JM, Hill H, Tenover FC, Lawton R, et al. Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Project. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Hospitals. The effect of vancomycin and third-generation cephalosporins on prevalence of vancomycin-resistant enterococci in 126 U.S. adult intensive care unit. Ann Intern Med. 2001;7:173-83. 21. Weber DJ, Raasch R, Rutala WA. Nosocomial infections in the ICU: the growing importance of antibiotic-resistant pathogens. Chest. 1999;115 Supl 3:34-41. 22. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United-States National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med. 1999;27:887-92. [Medline] 23. Fierobe L, Lucet JC, Decre D, Muller-Serieys C, Deleuze A, Joly-Guillou ML, et al. An outbreak of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii in critically ill surgical patients. Infect Control Hosp Epidemiol. 2001;22:35-40. [Medline] 24. Gardiner D, Murphey S, Ossman E, Jungkind D. Prevalence and acquisition of vancomycin-resistant enterococci in a medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:466-8. [Medline] 25. Silvestri L, Milanese M, Oblach L, Fontana F, Gregpro D, Guerra R, et al. Enteral vancomycin to control methicillin-resistant Staphylococcus aureus outbreak in mechanically ventilated patients. Am J Infect Control. 2002;30:391-9. [Medline] 26. Bert F, Maubec E, Bruneau B, Berry P, Lambert-Zechovsky N. Multi-resistant Pseudomonas aeruginosa outbreak associated with contaminated tap water in a neurosurgery intensive care unit. J Hosp Infect. 1998;39:53-62. [Medline] 27. Namias N, Harvill S, Ball S, McKenny MG, Salomone JP, Sleeman D, et al. Empiric therapy of sepsis in the Surgical Intensive Care Unit with broad-spectrum antibiotics for 72 hours does not lead to the emergence of resistant bacteria. J Trauma Injury Infect Crit Care. 1998;45:887-91. 28. Aoun M, Crokaert F, Paesmans M, Autier P, Klastersky J. Imipenem versus targeted therapy in cancer patients. Int J Antimicrob Agents. 1998;10:263-70. [Medline] 29. Leone M, Bourgoin A, Cambon S, Dubuc M, Albanese J, Martin C. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med. 2003;31:462-7. [Medline] 30. Álvarez-Lerma F, Álvarez B, Rello J, Ruiz-Ferrón F, Luque P, Domínguez JM, et al, for the ADANN Study Group. Antibiotic de-escalation therapy (DT) for nosocomial pneumonia (NP) in ICU (ADANN study). 16th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine. Amsterdam. October 2003. Intensive Care Med. 2003;29 Supl. 1:S68 (Abstract 250). 31. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest. 2002;122:262-8. [Medline]
DIAGNOSIS AND TRETAMENT OF CHRONIC HEPATITIS C INFECTION
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C INFECTION
Overview
The hepatitis C virus (HCV) is a major public health problem and a leading cause of death from liver disease in the United States. Although generally benign in its acute presentation, in more than 70% of patients, HCV infection tends to become chronic, at which stage it can induce end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma. Thorough investigation of chronic hepatitis is of vital importance to discover the cause of liver inflammation, assess its severity, and plan treatment. The diagnosis, staging, and treatment of HCV infection according to the most recent studies and recommendations are discussed here.
Diagnosis of HCV infection
Tests for diagnosis of HCV are divided into serologic and molecular assays.
Serologic assays include the screening tests for antibodies to HCV and supplemental antibody testing. The enzyme immunoassay (EIA) and the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) are the 2 most commonly used screening tests for HCV antibodies. The positive predictive value of ELISA depends on the patient being tested; it is greater than 95% in patients at high risk for HCV infection and only 50-61% in patients at low risk. Three generations of EIA testing have been developed. In addition to its ease of use, low variability, and relatively low cost, the newer generations of EIA have added HCV antigens in the test, increasing its sensitivity and specificity. In certain patient populations, mostly in immunosuppressed patients and patients on long-term hemodialysis, an expression of antibody to HCV may be lacking. ELISA testing may also fail to detect HCV in 2-5% of patients. Supplemental testing using the recombinant immunoblot assay helps to confirm positive values and may also help to resolve the false-positive EIA results. Molecular assays testing for HCV RNA are replacing the use of supplemental tests.
Molecular assays are divided into qualitative, quantitative, and genotype tests. Qualitative tests sensitively detect the HCV RNA in the patient’s blood serum. It can be detected by polymerase chain reaction (PCR) or by transcription-mediated amplification. Quantitative tests are used for quantifying HCV RNA viral load before, during, and after treatment. Target amplification methods, such as quantitative PCR, and signal amplification technologies, such as branched DNA assay, are used.
Genotype testing is of vital importance in patients with chronic HCV infection. It can be performed by direct sequence analysis, by reverse hybridization to genotype-specific oligonucleotide probes, or by restriction fragment length polymorphisms. HCV has 6 major genotypes. The exact genotype should be determined in all persons infected with HCV prior to treatment in order to determine the duration of therapy and the likelihood of response. To diagnose HCV infection, the patient is initially screened for antibodies to HCV. In patients with positive antibodies to HCV or potentially false-negative test results, the diagnosis is confirmed with HCV RNA tests. Genotype testing is an important next step to determine the duration of therapy and to predict the response to treatment. A liver biopsy provides the most accurate estimation of the severity of tissue damage and is indicated when results would influence whether treatment is recommended. A biopsy is not mandatory in order to initiate treatment. Tests to detect fibrosis look promising and may also be an alternative to liver biopsy in the future, but they are currently used only for drug trials.
Pathologic classification of chronic HCV infection
The old qualitative classification of chronic hepatitis has now been replaced by newer, semiquantitative scoring systems. In general, the 2 histologic features used for semiquantitative classification are the degree of inflammation and hepatocyte necrosis (activity) and the hepatic response (fibrosis). Each classification system has advantages and disadvantages and, at present, none uses all the clinical, etiologic, and histologic information available. The METAVIR scoring system and the Ishak grading system have received the greatest attention. The choice of the scoring system depends on its intended use (ie, clinical work or research purposes). For routine reporting and clinical follow-up, simpler systems, such as the METAVIR scoring system, could be used. More detailed systems, such as the Ishak system, are more suitable for research purposes. The METAVIR and Ishak systems are detailed in the table below.
Comparison of the METAVIR and Ishak systems
Stage
METAVIR System
Ishak System
0
No fibrosis
No fibrosis
1
Periportal fibrosis expansion
Fibrous expansion of some portal areas, with or without short fibrous septae
2
P-P septae >1 septum
Fibrous expansion of most portal areas, with or without short fibrous septae
3
P-C septae
Fibrous expansion of most portal areas with occasional P-P bridging
4
Cirrhosis
Fibrous expansion of portal areas with marked bridging (P-P or P-C)
5
Marked bridging (P-P or P-C) with occasional nodules (incomplete cirrhosis)
6
CirrhosisP-P: portal-portal; P-C: portal-central
Treatment of chronic HCV infection
The approval of the pegylated forms of interferon (alfa-2a and alfa-2b) led to an improvement in the treatment of chronic hepatitis C. In combination with ribavirin, both forms of pegylated interferon produce a sustained virologic response 7-12% higher than regular interferon combined with ribavirin. Pegylated forms of interferon combined with ribavirin are the new standard of care for previously untreatable patients with chronic hepatitis C. The duration of therapy and dose of ribavirin are determined by the patient’s HCV genotype, which is the single most important pretreatment predictor of response. Patients with genotype 1 should receive treatment with peginterferon and ribavirin (1000 or 1200 mg/d based on weight) for 48 weeks. Patients with genotype 2 or 3 should receive 24 weeks of therapy of peginterferon and a lower dose of ribavirin (800 mg/d). Until further guidelines are established for the treatment of other HCV genotypes (4, 5, or 6), therapy similar to that of genotype 1 is suggested. Peginterferon monotherapy for 48 weeks may be considered for patients with contraindications to ribavirin therapy, although the response rate to monotherapy is likely to be lower than the response rate to combination therapy.
Treatment of patients with HCV-HIV co-infection
The development of highly active antiretroviral therapy (HAART) and the resulting increased survival rate of patients with HIV have led to an increase in HCV-induced liver disease among patients co-infected with HIV and HCV. HIV has been shown to accelerate progression of HCV-related liver disease and mortality. HCV infection may worsen the prognosis of HIV infection and decrease the rate of CD4 recovery on antiretroviral therapy.
Initially, HAART is used before HCV treatment is initiated to stabilize the CD4 count in patients who are co-infected. In certain cases, including patients with an intact immune system (ie, high CD4 counts and no history of opportunistic infections) and patients with advanced liver disease, treatment of HCV may be initiated first to reduce hepatotoxicity for the treatment of HIV. Treatment with pegylated interferon and ribavirin is usually offered to patients with a CD4 cell count greater than 200/µL.
In patients with preexisting liver disease, transaminase levels should be monitored every 2 weeks initially, then monthly (once stabilized). Regular liver biopsies are also needed to monitor inflammation and fibrosis. Side effects tend to be more severe in patients with preexisting liver disease; therefore, these patients should be monitored closely for therapy compliance. Upon completion of therapy, patients demonstrated better tolerance to HAART and slower progression of liver damage.
Important studies
A comparative analysis of the old qualitative classification of chronic hepatitis and the newer semiquantitative scoring systems was performed by Okafor et al. A good statistical correlation was found among the semiquantitative scoring systems. This study has important implications in comparison of results of therapeutic trials using any of the 5 studied semiquantitative scoring systems. Also, the analysis makes it possible to compare biopsied specimens from patients with chronic hepatitis from different centers where any of those 5 semiquantitative scoring systems are used. Three important studies in 2004 supported the use of peginterferon in combination with ribavirin in patients co-infected with HCV and HIV. Torriani et al and Carrat et al showed the superiority of peginterferon alfa-2a and peginterferon alfa-2b, respectively, when combined with ribavirin as compared to the combination of standard interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV. A study by Chung et al that supports these findings showed, interestingly, a histologic improvement in 35% of subjects with no virologic response who underwent liver biopsy procedures.
Future directions
Despite recent advances, improvement in the prevention, diagnosis, and treatment of HCV infection remains necessary. Prevention is of vital importance, given the chronicity of the disease and the asymptomatic onset of acute infection. Stricter strategies to screen and identify infected persons need to be in place. A prophylactic vaccine may result in better control of this epidemic.
Future research efforts also need to focus on providing better treatment options for patients with HCV. Newer treatments must be more tolerable, more efficacious, cost effective, and available to all patients.More studies comparing efficacy, safety, and side effects of peginterferon alfa-2a and peginterferon alfa-2b need to be conducted, taking into consideration special patient populations such as patients co-infected with HCV and HIV.
References
Bedosa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996 Aug;24(2):289-293.
Carey W. Tests and screening strategies for the diagnosis of hepatitis C. Clev Clin J Med 2003 Sep;70 Suppl 4:S7-13.
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Dec 15;292(23):2839-48.
Chung RT, Andersen J, Volberding P,et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin versus Interferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C in HIV-Co-infected Persons. N Engl J Med 2004;351:451-9.
Fried MW, Shiffman MS, Reddy RK, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975-982.
Gish RG, AfdHal NH, Dieterich DT,et al. Management of hepatitis C virus in special populations: patients and treatment considerations. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:311-318.
Mangia A, Ricci GL, Persico M, et al. A randomized controlled trial of pegylated interferon alpha-2a (40 KD) or interferon alpha-2a plus ribavirin and amantadine vs interferon alpha-2a and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2005 May;12(3):292-9.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001 Sep 22;358(9286):958-65.
Okafor O, Segun O. A comparative analysis of six current histological classification schemes and scoring systems used in chronic hepatitis reporting. Res Esp Patol 2004;37:269-277.
Patel K, McHutchison JG. Initial treatment for chronic hepatitis C: current therapies and their optimal dosing and duration. Clev Clin J Med. 2004 May;71 Suppl 3:S8-12.
Russo MW, Zacks SL, Fried MW. Management of newly diagnosed hepatitis C virus infection. Clev Clin J Med. 2003 Sep;70 suppl 4:S14-20A.
Saadeh S, Davis GL. The evolving treatment of chronic hepatitis C: where we stand a decade out. Clev Clin J Med. 2004 May;71 Suppl 3:S3-7.
Siegel CA, Silas AM, Suriawinata AA, et al. Liver biopsy 2005: when and how? Clev Clin J Med. 2005 Mar;72(3):199-224.
Strader DB, Wright T, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004 Apr;39(4)1147-1171. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Infection in HIV-Infected Patients. N Engl J Med 2004;351:438-50.
Overview
The hepatitis C virus (HCV) is a major public health problem and a leading cause of death from liver disease in the United States. Although generally benign in its acute presentation, in more than 70% of patients, HCV infection tends to become chronic, at which stage it can induce end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma. Thorough investigation of chronic hepatitis is of vital importance to discover the cause of liver inflammation, assess its severity, and plan treatment. The diagnosis, staging, and treatment of HCV infection according to the most recent studies and recommendations are discussed here.
Diagnosis of HCV infection
Tests for diagnosis of HCV are divided into serologic and molecular assays.
Serologic assays include the screening tests for antibodies to HCV and supplemental antibody testing. The enzyme immunoassay (EIA) and the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) are the 2 most commonly used screening tests for HCV antibodies. The positive predictive value of ELISA depends on the patient being tested; it is greater than 95% in patients at high risk for HCV infection and only 50-61% in patients at low risk. Three generations of EIA testing have been developed. In addition to its ease of use, low variability, and relatively low cost, the newer generations of EIA have added HCV antigens in the test, increasing its sensitivity and specificity. In certain patient populations, mostly in immunosuppressed patients and patients on long-term hemodialysis, an expression of antibody to HCV may be lacking. ELISA testing may also fail to detect HCV in 2-5% of patients. Supplemental testing using the recombinant immunoblot assay helps to confirm positive values and may also help to resolve the false-positive EIA results. Molecular assays testing for HCV RNA are replacing the use of supplemental tests.
Molecular assays are divided into qualitative, quantitative, and genotype tests. Qualitative tests sensitively detect the HCV RNA in the patient’s blood serum. It can be detected by polymerase chain reaction (PCR) or by transcription-mediated amplification. Quantitative tests are used for quantifying HCV RNA viral load before, during, and after treatment. Target amplification methods, such as quantitative PCR, and signal amplification technologies, such as branched DNA assay, are used.
Genotype testing is of vital importance in patients with chronic HCV infection. It can be performed by direct sequence analysis, by reverse hybridization to genotype-specific oligonucleotide probes, or by restriction fragment length polymorphisms. HCV has 6 major genotypes. The exact genotype should be determined in all persons infected with HCV prior to treatment in order to determine the duration of therapy and the likelihood of response. To diagnose HCV infection, the patient is initially screened for antibodies to HCV. In patients with positive antibodies to HCV or potentially false-negative test results, the diagnosis is confirmed with HCV RNA tests. Genotype testing is an important next step to determine the duration of therapy and to predict the response to treatment. A liver biopsy provides the most accurate estimation of the severity of tissue damage and is indicated when results would influence whether treatment is recommended. A biopsy is not mandatory in order to initiate treatment. Tests to detect fibrosis look promising and may also be an alternative to liver biopsy in the future, but they are currently used only for drug trials.
Pathologic classification of chronic HCV infection
The old qualitative classification of chronic hepatitis has now been replaced by newer, semiquantitative scoring systems. In general, the 2 histologic features used for semiquantitative classification are the degree of inflammation and hepatocyte necrosis (activity) and the hepatic response (fibrosis). Each classification system has advantages and disadvantages and, at present, none uses all the clinical, etiologic, and histologic information available. The METAVIR scoring system and the Ishak grading system have received the greatest attention. The choice of the scoring system depends on its intended use (ie, clinical work or research purposes). For routine reporting and clinical follow-up, simpler systems, such as the METAVIR scoring system, could be used. More detailed systems, such as the Ishak system, are more suitable for research purposes. The METAVIR and Ishak systems are detailed in the table below.
Comparison of the METAVIR and Ishak systems
Stage
METAVIR System
Ishak System
0
No fibrosis
No fibrosis
1
Periportal fibrosis expansion
Fibrous expansion of some portal areas, with or without short fibrous septae
2
P-P septae >1 septum
Fibrous expansion of most portal areas, with or without short fibrous septae
3
P-C septae
Fibrous expansion of most portal areas with occasional P-P bridging
4
Cirrhosis
Fibrous expansion of portal areas with marked bridging (P-P or P-C)
5
Marked bridging (P-P or P-C) with occasional nodules (incomplete cirrhosis)
6
CirrhosisP-P: portal-portal; P-C: portal-central
Treatment of chronic HCV infection
The approval of the pegylated forms of interferon (alfa-2a and alfa-2b) led to an improvement in the treatment of chronic hepatitis C. In combination with ribavirin, both forms of pegylated interferon produce a sustained virologic response 7-12% higher than regular interferon combined with ribavirin. Pegylated forms of interferon combined with ribavirin are the new standard of care for previously untreatable patients with chronic hepatitis C. The duration of therapy and dose of ribavirin are determined by the patient’s HCV genotype, which is the single most important pretreatment predictor of response. Patients with genotype 1 should receive treatment with peginterferon and ribavirin (1000 or 1200 mg/d based on weight) for 48 weeks. Patients with genotype 2 or 3 should receive 24 weeks of therapy of peginterferon and a lower dose of ribavirin (800 mg/d). Until further guidelines are established for the treatment of other HCV genotypes (4, 5, or 6), therapy similar to that of genotype 1 is suggested. Peginterferon monotherapy for 48 weeks may be considered for patients with contraindications to ribavirin therapy, although the response rate to monotherapy is likely to be lower than the response rate to combination therapy.
Treatment of patients with HCV-HIV co-infection
The development of highly active antiretroviral therapy (HAART) and the resulting increased survival rate of patients with HIV have led to an increase in HCV-induced liver disease among patients co-infected with HIV and HCV. HIV has been shown to accelerate progression of HCV-related liver disease and mortality. HCV infection may worsen the prognosis of HIV infection and decrease the rate of CD4 recovery on antiretroviral therapy.
Initially, HAART is used before HCV treatment is initiated to stabilize the CD4 count in patients who are co-infected. In certain cases, including patients with an intact immune system (ie, high CD4 counts and no history of opportunistic infections) and patients with advanced liver disease, treatment of HCV may be initiated first to reduce hepatotoxicity for the treatment of HIV. Treatment with pegylated interferon and ribavirin is usually offered to patients with a CD4 cell count greater than 200/µL.
In patients with preexisting liver disease, transaminase levels should be monitored every 2 weeks initially, then monthly (once stabilized). Regular liver biopsies are also needed to monitor inflammation and fibrosis. Side effects tend to be more severe in patients with preexisting liver disease; therefore, these patients should be monitored closely for therapy compliance. Upon completion of therapy, patients demonstrated better tolerance to HAART and slower progression of liver damage.
Important studies
A comparative analysis of the old qualitative classification of chronic hepatitis and the newer semiquantitative scoring systems was performed by Okafor et al. A good statistical correlation was found among the semiquantitative scoring systems. This study has important implications in comparison of results of therapeutic trials using any of the 5 studied semiquantitative scoring systems. Also, the analysis makes it possible to compare biopsied specimens from patients with chronic hepatitis from different centers where any of those 5 semiquantitative scoring systems are used. Three important studies in 2004 supported the use of peginterferon in combination with ribavirin in patients co-infected with HCV and HIV. Torriani et al and Carrat et al showed the superiority of peginterferon alfa-2a and peginterferon alfa-2b, respectively, when combined with ribavirin as compared to the combination of standard interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV. A study by Chung et al that supports these findings showed, interestingly, a histologic improvement in 35% of subjects with no virologic response who underwent liver biopsy procedures.
Future directions
Despite recent advances, improvement in the prevention, diagnosis, and treatment of HCV infection remains necessary. Prevention is of vital importance, given the chronicity of the disease and the asymptomatic onset of acute infection. Stricter strategies to screen and identify infected persons need to be in place. A prophylactic vaccine may result in better control of this epidemic.
Future research efforts also need to focus on providing better treatment options for patients with HCV. Newer treatments must be more tolerable, more efficacious, cost effective, and available to all patients.More studies comparing efficacy, safety, and side effects of peginterferon alfa-2a and peginterferon alfa-2b need to be conducted, taking into consideration special patient populations such as patients co-infected with HCV and HIV.
References
Bedosa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996 Aug;24(2):289-293.
Carey W. Tests and screening strategies for the diagnosis of hepatitis C. Clev Clin J Med 2003 Sep;70 Suppl 4:S7-13.
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Dec 15;292(23):2839-48.
Chung RT, Andersen J, Volberding P,et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin versus Interferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C in HIV-Co-infected Persons. N Engl J Med 2004;351:451-9.
Fried MW, Shiffman MS, Reddy RK, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975-982.
Gish RG, AfdHal NH, Dieterich DT,et al. Management of hepatitis C virus in special populations: patients and treatment considerations. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:311-318.
Mangia A, Ricci GL, Persico M, et al. A randomized controlled trial of pegylated interferon alpha-2a (40 KD) or interferon alpha-2a plus ribavirin and amantadine vs interferon alpha-2a and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2005 May;12(3):292-9.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001 Sep 22;358(9286):958-65.
Okafor O, Segun O. A comparative analysis of six current histological classification schemes and scoring systems used in chronic hepatitis reporting. Res Esp Patol 2004;37:269-277.
Patel K, McHutchison JG. Initial treatment for chronic hepatitis C: current therapies and their optimal dosing and duration. Clev Clin J Med. 2004 May;71 Suppl 3:S8-12.
Russo MW, Zacks SL, Fried MW. Management of newly diagnosed hepatitis C virus infection. Clev Clin J Med. 2003 Sep;70 suppl 4:S14-20A.
Saadeh S, Davis GL. The evolving treatment of chronic hepatitis C: where we stand a decade out. Clev Clin J Med. 2004 May;71 Suppl 3:S3-7.
Siegel CA, Silas AM, Suriawinata AA, et al. Liver biopsy 2005: when and how? Clev Clin J Med. 2005 Mar;72(3):199-224.
Strader DB, Wright T, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004 Apr;39(4)1147-1171. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Infection in HIV-Infected Patients. N Engl J Med 2004;351:438-50.
Identificados dos marcadores sanguíneos del riesgo de ictus en personas de mediana edad
Identificados dos marcadores sanguíneos del riesgo de ictus en personas de mediana edad Se trata de la proteína C reactiva y de la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2).
Sus niveles elevados se asocian a un mayor riesgo cerebrovascularJano On-line29/11/2005 09:46
Investigadores del Baylor College of Medicine de Houston (Estados Unidos) han descubierto que, junto con los factores de riesgo tradicionales como la diabetes, la hipertensión, la edad y la raza, una enzima y una proteína descubiertas en la sangre podrían ayudar a identificar a las personas de mediana edad con mayor riesgo de ictus isquémico. Las conclusiones del estudio se publican en "Archives of Internal Medicine".
Los expertos explican que casi la tercera parte de los ictus se producen en personas menores de 65 años. La medida de indicadores inflamatorios identifica a individuos bajo un mayor riesgo de ictus isquémico.
Examinaron niveles de dos indicadores inflamatorios, la proteína C reactiva (PCR) y la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), para determinar si eran predictivos de un mayor riesgo de ictus.
Los investigadores dirigieron un estudio sobre el riesgo de aterosclerosis en el que participaron 12.762 varones y mujeres de mediana edad sanos a los que se hizo un seguimiento de 6 años. El tamaño de la muestra final del análisis fue de 960 participantes, de los que 194 experimentaron un ictus isquémico.
Los autores informan de que los niveles de Lp-PLA2 y PCR fueron superiores en los participantes de mediana edad que habían experimentado posteriormente un ictus isquémico.
Concluyen que los niveles de Lp-PLA2 y PCR podrían ser complementarios a los factores tradicionales de riesgo para identificar a individuos de mediana edad con un mayor riesgo de ictus.
Según los autores, futuros estudios deben determinar si la inhibición selectiva de Lp-PLA2 o la reducción y/o inhibición de la PCR reducen el ictus isquémico y si las estatinas y/o los fibratos, dos tipos de fármacos que disminuyen el colesterol, son más eficaces para la prevención del ictus en pacientes con elevados niveles de Lp-PLA2. Archives of Internal Medicine 2005;165:2479-2484
Sus niveles elevados se asocian a un mayor riesgo cerebrovascularJano On-line29/11/2005 09:46
Investigadores del Baylor College of Medicine de Houston (Estados Unidos) han descubierto que, junto con los factores de riesgo tradicionales como la diabetes, la hipertensión, la edad y la raza, una enzima y una proteína descubiertas en la sangre podrían ayudar a identificar a las personas de mediana edad con mayor riesgo de ictus isquémico. Las conclusiones del estudio se publican en "Archives of Internal Medicine".
Los expertos explican que casi la tercera parte de los ictus se producen en personas menores de 65 años. La medida de indicadores inflamatorios identifica a individuos bajo un mayor riesgo de ictus isquémico.
Examinaron niveles de dos indicadores inflamatorios, la proteína C reactiva (PCR) y la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), para determinar si eran predictivos de un mayor riesgo de ictus.
Los investigadores dirigieron un estudio sobre el riesgo de aterosclerosis en el que participaron 12.762 varones y mujeres de mediana edad sanos a los que se hizo un seguimiento de 6 años. El tamaño de la muestra final del análisis fue de 960 participantes, de los que 194 experimentaron un ictus isquémico.
Los autores informan de que los niveles de Lp-PLA2 y PCR fueron superiores en los participantes de mediana edad que habían experimentado posteriormente un ictus isquémico.
Concluyen que los niveles de Lp-PLA2 y PCR podrían ser complementarios a los factores tradicionales de riesgo para identificar a individuos de mediana edad con un mayor riesgo de ictus.
Según los autores, futuros estudios deben determinar si la inhibición selectiva de Lp-PLA2 o la reducción y/o inhibición de la PCR reducen el ictus isquémico y si las estatinas y/o los fibratos, dos tipos de fármacos que disminuyen el colesterol, son más eficaces para la prevención del ictus en pacientes con elevados niveles de Lp-PLA2. Archives of Internal Medicine 2005;165:2479-2484
Nueva definición de microalbuminuria para sujetos hipertensos
Un reciente informe señala que una excreción urinaria nocturna que supere los 5 ug/min se podría considerar un predictor de enfermedad cardiaca coronaria en la población general.
El objetivo de este estudio fue confirmar esta observación en una población de individuos hipertensos.
La microalbuminuria hace tiempo que ha sido definida como la excreción de albúmina entre 20 y 200 ug/min (o 15 a 150 ug/min durante la noche).
Sin embargo, en el Tercer estudio de corazón en la ciudad de Copenhague que tuvo lugar entre 1992 y 1994 con 1.734 hombres y mujeres de 30 a 70 años con hipertensión, pero sin historia de enfermedad coronaria se le recolectaron muestras de orina durante toda la noche. Posteriormente, estos casos se siguieron prospectivamente mediante registros hasta el año 2000 con respecto a enfermedad coronaria y hasta el año 2004 con respecto a muerte.
Durante este seguimiento fueron registrados 123 incidentes de afección coronaria y 308 muertes. Los incidentes coronarios ocurrieron en:
11 % de sujetos con una excreción urinaria de 5 ug/min
5 % de sujetos con excreción urinaria < a 5 ug/min (P< 0.001)
de modo similar la mortalidad acumulada fue 28 % versus 13 % (P<0.001)
Los riesgos relativos de enfermedad coronaria y muerte asociados con una excreción urinaria de albúmina 5 ug/min fueron de 2.0 (1.4 a 2.9; P< 0.001) y 1.9 (1.5 a 2.3; P< 0.001), respectivamente, después de ajustarse por edad, sexo, nivel de presión arterial, consumo de drogas hipertensivas, diabetes, clearence de creatinina, hábito de fumar, niveles de lipoproteínas e índice de masa corporal.
La conclusión del estudio avala una nueva definición de microalbuminuria como la excreción urinaria de albúmina por encima de 5 ug/min. Y sugiere que en el futuro la medición de la microalbuminuria se deba incluir como contribución al riesgo en individuos hipertenso.
Referencia: Klaus Peder Klausen; Henrik Scharling; Gorm Jensen; Jan Skov Jensen Association with incident coronary disease and death. Hypertension 2005;46:33
El objetivo de este estudio fue confirmar esta observación en una población de individuos hipertensos.
La microalbuminuria hace tiempo que ha sido definida como la excreción de albúmina entre 20 y 200 ug/min (o 15 a 150 ug/min durante la noche).
Sin embargo, en el Tercer estudio de corazón en la ciudad de Copenhague que tuvo lugar entre 1992 y 1994 con 1.734 hombres y mujeres de 30 a 70 años con hipertensión, pero sin historia de enfermedad coronaria se le recolectaron muestras de orina durante toda la noche. Posteriormente, estos casos se siguieron prospectivamente mediante registros hasta el año 2000 con respecto a enfermedad coronaria y hasta el año 2004 con respecto a muerte.
Durante este seguimiento fueron registrados 123 incidentes de afección coronaria y 308 muertes. Los incidentes coronarios ocurrieron en:
11 % de sujetos con una excreción urinaria de 5 ug/min
5 % de sujetos con excreción urinaria < a 5 ug/min (P< 0.001)
de modo similar la mortalidad acumulada fue 28 % versus 13 % (P<0.001)
Los riesgos relativos de enfermedad coronaria y muerte asociados con una excreción urinaria de albúmina 5 ug/min fueron de 2.0 (1.4 a 2.9; P< 0.001) y 1.9 (1.5 a 2.3; P< 0.001), respectivamente, después de ajustarse por edad, sexo, nivel de presión arterial, consumo de drogas hipertensivas, diabetes, clearence de creatinina, hábito de fumar, niveles de lipoproteínas e índice de masa corporal.
La conclusión del estudio avala una nueva definición de microalbuminuria como la excreción urinaria de albúmina por encima de 5 ug/min. Y sugiere que en el futuro la medición de la microalbuminuria se deba incluir como contribución al riesgo en individuos hipertenso.
Referencia: Klaus Peder Klausen; Henrik Scharling; Gorm Jensen; Jan Skov Jensen Association with incident coronary disease and death. Hypertension 2005;46:33
Reducing Laboratory Turnaround Time Outliers Can Reduce Emergency Department Patient Length of Stay
Reducing Laboratory Turnaround Time Outliers Can Reduce Emergency Department Patient Length of Stay
Lorne L. Holland, MD; Linda L. Smith; Kenneth E. Blick, PhD
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPITULO BIOQUIMICO
Abstract and Introduction
Abstract
Poor core laboratory performance that causes delays in diagnosis and treatment is an impediment to optimal patient care, particularly in high-volume patient care areas such as the emergency department (ED). To evaluate the impact of laboratory performance on patient care outcomes, we obtained data from 11 hospitals related to laboratory test turnaround time (TAT) parameters and ED patient throughput.
We observed that the average length of stay (LOS) in the ED correlated significantly with the percentage of total laboratory outliers (R2 = 0.75; P < .01) and to a lesser extent the TAT means (R2 = 0.66; P < .01). Furthermore, improvements in laboratory performance during the study were associated with concurrent decreases in ED LOS.
Although in the past, laboratories have focused on TAT means for performance assessment, our observations suggest that a more appropriate method of benchmarking might be to aggressively set clinically driven TAT targets and assess performance as the percentage of results achieving this goal.
Introduction
It has been observed that faster interventions generally are associated with better outcomes for patients.[1,2] Moreover, the emergency department (ED) length of stay (LOS) correlates with additional inpatient LOS,[3,4] suggesting initial delays in diagnosis and management in the ED continue to have repercussions even after the patient has been admitted. Because 60% to 70% of the objective information on the patient\'s chart is laboratory information, it follows that delays in reporting laboratory results would cause a concomitant delay in the diagnosis and management of patients.
The influence of rapidly available laboratory data on the efficient diagnosis and management of patients in the ED has been reported for satellite laboratory and point-of-care testing.[5-7] However, these studies focused only on improvements in the ED LOS owing to the addition of ED point-of-care testing with no attention given to potential effects of core laboratory testing on the ED LOS. Therefore, to study the relationship of core laboratory testing perfor-mance and ED LOS, we measured turnaround time (TAT) means and percentages of TAT outliers in 11 hospitals for tests commonly used by the ED, including CBC count, electrolytes, cardiac markers, and urinalysis. Previous studies had suggested that TAT means and frequency of outliers were useful tools for assessment of laboratory perfor-mance[8,9]; however, neither of these reports included patient outcome data. Hence, the focus of this study was to address the issues of the direct impact of core laboratory perfor-mance on ED LOS and which laboratory TAT metric is the best indicator in terms of ED LOS.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Database Creation
For information technology, all hospitals included used the Meditech Version 4.9.1 (Meditech, Westwood, MA) for obtaining laboratory TAT and ED patient LOS data. For database processing, raw data from the Meditech hospital information system were downloaded as text files into Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA) with subsequent transfer of these data into a Microsoft Access database for analysis. Before transfer to the Access database, data from the different hospitals were standardized by removing obvious inaccuracies such as zero values for TAT and TAT results that were clearly cancellations or add-on tests.
Calculations and Statistics
Final tabulations of TAT outlier percentages and TAT means were performed in Access with report generation, including charts and graphs, created in Excel. Statistical calculations were performed using Microsoft Excel.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Results
The hospitals included in this study ranged in size from 90 to 380 beds with annual ED volumes of 23,000 to 45,000 patients and 35,000 to 74,000 annual ED laboratory test orders
CBC count - TAT were: best :6 min; average::10 min; worst:12 min
Cardiac panel - TAT were: best:28 min;average:37 min; worst: 41 min
After improvement
CBC count - TAT were: best :0.9 min; average::2.5 min; worst:4.8 min
Cardiac panel - TAT were: best:1.8 min;average:5 min; worst: 8.1min
Changes in the emergency department (ED) length of stay (LOS) in relation to the percentage of laboratory turnaround time (TAT) outliers (July /05) were to 4Hs10 min to 3Hs 02 min
Discussion
For years, clinical laboratories have judged overall quality of services using mean TATs measured in minutes. However, TAT means vary greatly based on individual hospitals and the type of test under consideration. At the same time, the TAT OP varied even more between hospitals . To complicate matters further, shows that TAT means are not related consistently to the TAT OP among the 11 hospitals studied. For example, hospitals 6 through 9 show comparable TAT means but vary markedly in terms of the TAT OP.
We observed a significant relationship between the TAT OP and ED LOS ( Table 1 ). The regression equation suggests that for each 1-point increase in the TAT OP, the additional patient wait time in the ED is approximately 7 minutes. Extrapolation revealed that as the TAT OP approaches zero, the ED LOS should approximate 160 minutes. These assumptions will hold true only when the laboratory is the rate-limiting factor in the ED LOS. Although this typically is the case, in certain situations, the laboratory test TAT conceivably would not be a bottleneck for ED throughput.
Adding further strength to observed correlation between the ED LOS and TAT OP is the dynamic relationship , workflow improvements in 1 community hospital improved the TAT OP with concomitant decreases in the ED LOS. The ED LOS was reduced from 4.1 to 3.2 hours as the laboratory TAT OP decreased from 14.4% to 4.9%. By using the preceding regression formula, the projected decrease in the ED LOS for this amount of improvement in the TAT OP is 67 minutes, which compares favorably with the observed decrease of 55 minutes.
Conclusions
The TAT OP has a direct and significant relationship with patient wait times in the ED. Moreover, our findings indicate that improvement in core laboratory TAT OP will reduce ED patient LOS substantially. In addition, we found that the older methods for monitoring laboratory performance using test TAT means are not particularly useful in assessing the laboratory\'s impact on patient care. We conclude that the laboratory has a clear and significant role in the effective practice of real-time, evidence-based medicine in the critical care setting.
Am J Clin Pathol. 2005;125(5):672-674
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Lorne L. Holland, MD; Linda L. Smith; Kenneth E. Blick, PhD
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPITULO BIOQUIMICO
Abstract and Introduction
Abstract
Poor core laboratory performance that causes delays in diagnosis and treatment is an impediment to optimal patient care, particularly in high-volume patient care areas such as the emergency department (ED). To evaluate the impact of laboratory performance on patient care outcomes, we obtained data from 11 hospitals related to laboratory test turnaround time (TAT) parameters and ED patient throughput.
We observed that the average length of stay (LOS) in the ED correlated significantly with the percentage of total laboratory outliers (R2 = 0.75; P < .01) and to a lesser extent the TAT means (R2 = 0.66; P < .01). Furthermore, improvements in laboratory performance during the study were associated with concurrent decreases in ED LOS.
Although in the past, laboratories have focused on TAT means for performance assessment, our observations suggest that a more appropriate method of benchmarking might be to aggressively set clinically driven TAT targets and assess performance as the percentage of results achieving this goal.
Introduction
It has been observed that faster interventions generally are associated with better outcomes for patients.[1,2] Moreover, the emergency department (ED) length of stay (LOS) correlates with additional inpatient LOS,[3,4] suggesting initial delays in diagnosis and management in the ED continue to have repercussions even after the patient has been admitted. Because 60% to 70% of the objective information on the patient\'s chart is laboratory information, it follows that delays in reporting laboratory results would cause a concomitant delay in the diagnosis and management of patients.
The influence of rapidly available laboratory data on the efficient diagnosis and management of patients in the ED has been reported for satellite laboratory and point-of-care testing.[5-7] However, these studies focused only on improvements in the ED LOS owing to the addition of ED point-of-care testing with no attention given to potential effects of core laboratory testing on the ED LOS. Therefore, to study the relationship of core laboratory testing perfor-mance and ED LOS, we measured turnaround time (TAT) means and percentages of TAT outliers in 11 hospitals for tests commonly used by the ED, including CBC count, electrolytes, cardiac markers, and urinalysis. Previous studies had suggested that TAT means and frequency of outliers were useful tools for assessment of laboratory perfor-mance[8,9]; however, neither of these reports included patient outcome data. Hence, the focus of this study was to address the issues of the direct impact of core laboratory perfor-mance on ED LOS and which laboratory TAT metric is the best indicator in terms of ED LOS.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Database Creation
For information technology, all hospitals included used the Meditech Version 4.9.1 (Meditech, Westwood, MA) for obtaining laboratory TAT and ED patient LOS data. For database processing, raw data from the Meditech hospital information system were downloaded as text files into Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA) with subsequent transfer of these data into a Microsoft Access database for analysis. Before transfer to the Access database, data from the different hospitals were standardized by removing obvious inaccuracies such as zero values for TAT and TAT results that were clearly cancellations or add-on tests.
Calculations and Statistics
Final tabulations of TAT outlier percentages and TAT means were performed in Access with report generation, including charts and graphs, created in Excel. Statistical calculations were performed using Microsoft Excel.
Materials and Methods
Laboratory TAT Data
We measured the laboratory received to verified TAT means and TAT outlier percentages (OPs) in 11 community hospitals from November 2003 through July 2004. We measured TATs for basic and comprehensive metabolic panels, troponin I, CBC count, and urinalysis. Outliers were defined as more than 30 minutes for a CBC count, more than 40 minutes for chemistry mea-surements, more than 60 minutes for troponin I measurement, and more than 30 minutes for a urinalysis. We also measured the ED patient lengths of stay in these hospitals. All 11 hospitals used the same chemistry analyzer (Dade Dimension RxL, Dade, Deerfield, IL) for chemistry and cardiac testing; in hematology, different instruments were used (Abbott Cell-DYN, Abbott, Abbott Park, IL; Coulter, Beckman Coulter, Brea, CA); and for urinalysis, the Roche Criterion (Roche, Indianapolis, IN) strip reader was used.
Results
The hospitals included in this study ranged in size from 90 to 380 beds with annual ED volumes of 23,000 to 45,000 patients and 35,000 to 74,000 annual ED laboratory test orders
CBC count - TAT were: best :6 min; average::10 min; worst:12 min
Cardiac panel - TAT were: best:28 min;average:37 min; worst: 41 min
After improvement
CBC count - TAT were: best :0.9 min; average::2.5 min; worst:4.8 min
Cardiac panel - TAT were: best:1.8 min;average:5 min; worst: 8.1min
Changes in the emergency department (ED) length of stay (LOS) in relation to the percentage of laboratory turnaround time (TAT) outliers (July /05) were to 4Hs10 min to 3Hs 02 min
Discussion
For years, clinical laboratories have judged overall quality of services using mean TATs measured in minutes. However, TAT means vary greatly based on individual hospitals and the type of test under consideration. At the same time, the TAT OP varied even more between hospitals . To complicate matters further, shows that TAT means are not related consistently to the TAT OP among the 11 hospitals studied. For example, hospitals 6 through 9 show comparable TAT means but vary markedly in terms of the TAT OP.
We observed a significant relationship between the TAT OP and ED LOS ( Table 1 ). The regression equation suggests that for each 1-point increase in the TAT OP, the additional patient wait time in the ED is approximately 7 minutes. Extrapolation revealed that as the TAT OP approaches zero, the ED LOS should approximate 160 minutes. These assumptions will hold true only when the laboratory is the rate-limiting factor in the ED LOS. Although this typically is the case, in certain situations, the laboratory test TAT conceivably would not be a bottleneck for ED throughput.
Adding further strength to observed correlation between the ED LOS and TAT OP is the dynamic relationship , workflow improvements in 1 community hospital improved the TAT OP with concomitant decreases in the ED LOS. The ED LOS was reduced from 4.1 to 3.2 hours as the laboratory TAT OP decreased from 14.4% to 4.9%. By using the preceding regression formula, the projected decrease in the ED LOS for this amount of improvement in the TAT OP is 67 minutes, which compares favorably with the observed decrease of 55 minutes.
Conclusions
The TAT OP has a direct and significant relationship with patient wait times in the ED. Moreover, our findings indicate that improvement in core laboratory TAT OP will reduce ED patient LOS substantially. In addition, we found that the older methods for monitoring laboratory performance using test TAT means are not particularly useful in assessing the laboratory\'s impact on patient care. We conclude that the laboratory has a clear and significant role in the effective practice of real-time, evidence-based medicine in the critical care setting.
Am J Clin Pathol. 2005;125(5):672-674
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Papel de la Homocisteína en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPITULO BIOQUIMICO
Papel de la Homocisteína en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Dres. Danese S, Sgambato A, Papa A y colaboradores
El aumento de homocisteína podría desempeñar un papel patogénico; por esta razón podría ser de utilidad el tratamiento con ácido fólico.
Desarrollo
La homocisteína es un aminoácido no esencial que contiene azufre producido por la transaminación de la metionina de la dieta. Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína parecen desempeñar un papel crítico en la fisiopatología de varios trastornos inflamatorios y vasculares, incluidos la aterosclerosis, el lupus, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoidea. Respecto de la aterosclerosis, la homocisteína es una molécula inflamatoria que induce daño endotelial, deterioro de la dilatación arterial mediada por flujo e inflamación vascular.
Los 2 tipos principales de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Aunque las causas de ambos trastornos no se conocen aún, existen datos que sugieren que la lesión tisular intestinal es resultado de una respuesta inmune anormal que comprende múltiples sistemas celulares no inmunes, que incluyen células endoteliales intestinales y varios mediadores inflamatorios que perpetúan la inflamación intestinal crónica.
Varios estudios han informado incremento de los niveles de homocisteína en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EC y CU. Sin embargo, la contribución de la homocisteína a la fisiopatología de la EII aún debe ser determinada.
Por ello, los autores realizaron un estudio para evaluar la participación de la homocisteína en la inflamación microvascular intestinal, mediante la determinación de su capacidad de estimular la producción de moléculas de adhesión y quimiocinas de células endoteliales y de desencadenar la adhesión de células T y monocitos a las células endoteliales intestinales, con el reclutamiento de infiltrados inflamatorios crónicos.
Métodos
Se incluyeron pacientes con EC y CU en actividad o no y 70 controles sanos (32 hombres, 38 mujeres, media de edad 40 años) del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Católica de Roma. El grupo EC comprendió 83 sujetos, 36 hombres y 47 mujeres con una edad promedio de 38 años, y el grupo CU incluyó 83 individuos, 40 hombres y 43 mujeres de un promedio de edad de 40 años.
La actividad de la enfermedad fue evaluada con el Harvey-Bradshaw Activity Index y el Colitis Activity Index. Los diagnósticos fueron confirmados por criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Ningún participante había recibido suplementos de folato en los 6 meses previos.
La medición de la homocisteína en sangre y en muestras de biopsias mucosas fue realizada mediante enzimoinmunoensayo, mientras que la homocisteína derivada de las células mononucleares de la lámina propia (CMLP) fue medida mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para la determinación de la homocisteína de la mucosa se tomaron biopsias endoscópicas de la sección con inflamación activa de pacientes con EC y CU y de sujetos sanos. Se recolectaron CMLP de sujetos normales y de pacientes con EII. Aproximadamente 5 x 106 células fueron cultivadas y estimuladas con LPS o antiCD3 y se recolectaron los sobrenadantes para determinar la concentración de homocisteína por HPLC.
El folato sérico fue medido por enzimoinmunoensayo y se consideró déficit de folato cuando los valores fueran inferiores a 5.3 ng/ml.
Se aisló y cultivó células endoteliales microvasculares intestinales humanas (HIMEC) de sujetos normales, que fueron incubadas con anticuerpos contra la molécula de adhesión de células vasculares tipo 1 (VCAM-1) o contra la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1), o con el anticuerpo control del isotipo apropiado. Las muestras fueron analizadas por citometría de flujo cuantitativa.
El sobrenadante de las HIMEC cultivadas fue recolectado, centrifugado y se midió el contenido de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) por ELISA.
Además, los autores emplearon un protocolo informado con anterioridad para inmunotransferencia para mitogen-activated protein (MAP) cinasas. La fosforilación de p38 y p42/44 fue determinada por inmunotransferencia en extractos de HIMEC.
Los análisis de adhesión de células T y de monocitos-HIMEC fueron empleados para evaluar el impacto de la homocisteína sobre la adhesión de leucocitos a las células endoteliales intestinales.
Resultados
Los pacientes con EII presentaron niveles significativamente superiores de homocisteína plasmática en comparación con los controles. No se detectaron diferencias entre los pacientes con EC y CU. No se hallaron diferencias en los niveles de homocisteína en relación con la actividad de la enfermedad o con la medicación. No se observó correlación entre los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína. Los niveles plasmáticos de folato resultaron significativamente inferiores en los pacientes con EII que en los controles (6.4 ng/ml y 10.6 ng/ml, respectivamente) y presentaron una asociación inversa con los niveles plasmáticos de homocisteína.
Tanto los pacientes con EC (2.8 nM/mg) como con CU (3.2 nM/mg) mostraron niveles mucosos de homocisteína significativamente superiores que los controles (1.2 nM/mg), mientras que no se hallaron diferencias entre EC y CU.
Debido a que en la EII la inflamación se localiza a nivel mucoso, la mucosa inflamada podría ser una de las fuentes de homocisteína, producida por leucocitos. Los autores cultivaron CMLP de sujetos normales y con EII en presencia o ausencia de CD3 o LPS. Las CMLP aisladas de sujetos con EII produjeron niveles significativamente más elevados. Cuando las CMLP fueron estimuladas con LPS no se observó aumento de producción de homocisteína, pero cuando fueron estimuladas con antiCD3, se detectó un incremento significativo de la producción de homocisteína en CMLP normales y de EII. No se observaron diferencias entre las CMLP de EC y CU respecto de la producción de homocisteína.
Luego, los autores analizaron si la homocisteína podría afectar la función de las células endoteliales intestinales. El tratamiento con homocisteína indujo un incremento de la expresión de VCAM-1 en relación con la dosis, con una meseta a dosis > 100 µM. El factor de necrosis tumoral (FNT) alfa también indujo expresión de VCAM-1 y la combinación de ambos incrementó estos niveles en forma sinérgica, a niveles superiores que los alcanzados con cada uno por separado. La expresión de ICAM-1 sólo fue estimulada por el FNT-alfa en la misma medida que la combinación de éste y homocisteína.
La especificidad de la expresión de VCAM-1 inducida por homocisteína fue verificada mediante el tratamiento con L-cisteína (aminoácido con azufre) y ácido fólico. La L-cisteína no afectó la expresión de VCAM-1 y la suplementación con ácido fólico en HIMEC estimuladas por homocisteína bloqueó el efecto inflamatorio de esta última, así como el incremento de expresión de VCAM-1 derivada del estímulo combinado de homocisteína y FNT-alfa. El ácido fólico redujo en forma significativa la producción de MCP-1.
Las células endoteliales activadas, además de incrementar la expresión de CAM, producen varias quimiocinas. Los autores midieron la producción de MCP-1 (un factor quimiotáctico para leucocitos) por HIMEC. La homocisteína y el FNT-alfa estimularon en forma significativa la producción de MCP-1, con un efecto sinérgico.
La homocisteína estimuló la fosforilación de p38 pero no de ERK y el tratamiento con folato pudo bloquear esta fosforilación.
Cuando las HIMEC fueron estimuladas con homocisteína, se observó un aumento significativo en la adhesión de células T y monocitos.
Para investigar la contribución relativa de cada CAM, emplearon anticuerpos neutralizantes. AntiVCAM-1 bloqueó la adhesión de células T y monocitos mientras que antiICAM-1 no pudo reducir la adhesión de células mononucleares a HIMEC. El tratamiento de HIMEC con folato inhibió en forma significativa la adhesión de células T y monocitos, congruente con el efecto inhibitorio del folato sobre el estímulo de VCAM-1. La estimulación de HIMEC con FNT-alfa produjo mayor grado de adhesión de células T y monocitos, con efecto sinérgico del FNT-alfa y la homocisteína, proceso dependiente de VCAM-1 pero no de ICAM-1.
Discusión
Este estudio muestra que la homocisteína se encuentra aumentada en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EII y que podría cumplir un papel en la patogenia de la inflamación mucosa. Además, los autores demostraron que el aumento de la homocisteína plasmática se correlaciona en forma inversa con bajos niveles de folato, y que las CMLP de la EII producen mayores niveles de homocisteína que las CMLP normales. La principal fuente de homocisteína en la mucosa parecen ser las células T, más que los macrófagos, en vista de que esta producción sólo ocurre con antiCD3 pero no luego de la estimulación con LPS.
En trastornos inflamatorios –como la aterosclerosis– suele observarse hiperhomocisteinemia. En este estudio, la homocisteína inició una reacción inflamatoria en HIMEC, determinada por la inducción de VCAM-1, la producción de MCP-1 y la fosforilación de p38, en forma similar al FNT-alfa. La homocisteína indujo la adhesión de células T y monocitos, principalmente mediada por VCAM-1.
La población estudiada presentaba bajos niveles de folato, que se correlacionaron en forma inversa con los niveles de homocisteína. El ácido fólico reduce el efecto inflamatorio de la homocisteína, por lo que podría tener un efecto beneficioso en pacientes con EII.
Los autores concluyen que los sujetos con EII presentan incremento de los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína, posiblemente implicada en la patogenia de la inflamación intestinal y que una estrategia terapéutica podría incluir la suplementación con ácido fólico.
Am J Gastroenterol. 2005 Apr;100(4):886-95.
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
CAPITULO BIOQUIMICO
Papel de la Homocisteína en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Dres. Danese S, Sgambato A, Papa A y colaboradores
El aumento de homocisteína podría desempeñar un papel patogénico; por esta razón podría ser de utilidad el tratamiento con ácido fólico.
Desarrollo
La homocisteína es un aminoácido no esencial que contiene azufre producido por la transaminación de la metionina de la dieta. Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína parecen desempeñar un papel crítico en la fisiopatología de varios trastornos inflamatorios y vasculares, incluidos la aterosclerosis, el lupus, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoidea. Respecto de la aterosclerosis, la homocisteína es una molécula inflamatoria que induce daño endotelial, deterioro de la dilatación arterial mediada por flujo e inflamación vascular.
Los 2 tipos principales de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Aunque las causas de ambos trastornos no se conocen aún, existen datos que sugieren que la lesión tisular intestinal es resultado de una respuesta inmune anormal que comprende múltiples sistemas celulares no inmunes, que incluyen células endoteliales intestinales y varios mediadores inflamatorios que perpetúan la inflamación intestinal crónica.
Varios estudios han informado incremento de los niveles de homocisteína en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EC y CU. Sin embargo, la contribución de la homocisteína a la fisiopatología de la EII aún debe ser determinada.
Por ello, los autores realizaron un estudio para evaluar la participación de la homocisteína en la inflamación microvascular intestinal, mediante la determinación de su capacidad de estimular la producción de moléculas de adhesión y quimiocinas de células endoteliales y de desencadenar la adhesión de células T y monocitos a las células endoteliales intestinales, con el reclutamiento de infiltrados inflamatorios crónicos.
Métodos
Se incluyeron pacientes con EC y CU en actividad o no y 70 controles sanos (32 hombres, 38 mujeres, media de edad 40 años) del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Católica de Roma. El grupo EC comprendió 83 sujetos, 36 hombres y 47 mujeres con una edad promedio de 38 años, y el grupo CU incluyó 83 individuos, 40 hombres y 43 mujeres de un promedio de edad de 40 años.
La actividad de la enfermedad fue evaluada con el Harvey-Bradshaw Activity Index y el Colitis Activity Index. Los diagnósticos fueron confirmados por criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Ningún participante había recibido suplementos de folato en los 6 meses previos.
La medición de la homocisteína en sangre y en muestras de biopsias mucosas fue realizada mediante enzimoinmunoensayo, mientras que la homocisteína derivada de las células mononucleares de la lámina propia (CMLP) fue medida mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para la determinación de la homocisteína de la mucosa se tomaron biopsias endoscópicas de la sección con inflamación activa de pacientes con EC y CU y de sujetos sanos. Se recolectaron CMLP de sujetos normales y de pacientes con EII. Aproximadamente 5 x 106 células fueron cultivadas y estimuladas con LPS o antiCD3 y se recolectaron los sobrenadantes para determinar la concentración de homocisteína por HPLC.
El folato sérico fue medido por enzimoinmunoensayo y se consideró déficit de folato cuando los valores fueran inferiores a 5.3 ng/ml.
Se aisló y cultivó células endoteliales microvasculares intestinales humanas (HIMEC) de sujetos normales, que fueron incubadas con anticuerpos contra la molécula de adhesión de células vasculares tipo 1 (VCAM-1) o contra la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1), o con el anticuerpo control del isotipo apropiado. Las muestras fueron analizadas por citometría de flujo cuantitativa.
El sobrenadante de las HIMEC cultivadas fue recolectado, centrifugado y se midió el contenido de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) por ELISA.
Además, los autores emplearon un protocolo informado con anterioridad para inmunotransferencia para mitogen-activated protein (MAP) cinasas. La fosforilación de p38 y p42/44 fue determinada por inmunotransferencia en extractos de HIMEC.
Los análisis de adhesión de células T y de monocitos-HIMEC fueron empleados para evaluar el impacto de la homocisteína sobre la adhesión de leucocitos a las células endoteliales intestinales.
Resultados
Los pacientes con EII presentaron niveles significativamente superiores de homocisteína plasmática en comparación con los controles. No se detectaron diferencias entre los pacientes con EC y CU. No se hallaron diferencias en los niveles de homocisteína en relación con la actividad de la enfermedad o con la medicación. No se observó correlación entre los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína. Los niveles plasmáticos de folato resultaron significativamente inferiores en los pacientes con EII que en los controles (6.4 ng/ml y 10.6 ng/ml, respectivamente) y presentaron una asociación inversa con los niveles plasmáticos de homocisteína.
Tanto los pacientes con EC (2.8 nM/mg) como con CU (3.2 nM/mg) mostraron niveles mucosos de homocisteína significativamente superiores que los controles (1.2 nM/mg), mientras que no se hallaron diferencias entre EC y CU.
Debido a que en la EII la inflamación se localiza a nivel mucoso, la mucosa inflamada podría ser una de las fuentes de homocisteína, producida por leucocitos. Los autores cultivaron CMLP de sujetos normales y con EII en presencia o ausencia de CD3 o LPS. Las CMLP aisladas de sujetos con EII produjeron niveles significativamente más elevados. Cuando las CMLP fueron estimuladas con LPS no se observó aumento de producción de homocisteína, pero cuando fueron estimuladas con antiCD3, se detectó un incremento significativo de la producción de homocisteína en CMLP normales y de EII. No se observaron diferencias entre las CMLP de EC y CU respecto de la producción de homocisteína.
Luego, los autores analizaron si la homocisteína podría afectar la función de las células endoteliales intestinales. El tratamiento con homocisteína indujo un incremento de la expresión de VCAM-1 en relación con la dosis, con una meseta a dosis > 100 µM. El factor de necrosis tumoral (FNT) alfa también indujo expresión de VCAM-1 y la combinación de ambos incrementó estos niveles en forma sinérgica, a niveles superiores que los alcanzados con cada uno por separado. La expresión de ICAM-1 sólo fue estimulada por el FNT-alfa en la misma medida que la combinación de éste y homocisteína.
La especificidad de la expresión de VCAM-1 inducida por homocisteína fue verificada mediante el tratamiento con L-cisteína (aminoácido con azufre) y ácido fólico. La L-cisteína no afectó la expresión de VCAM-1 y la suplementación con ácido fólico en HIMEC estimuladas por homocisteína bloqueó el efecto inflamatorio de esta última, así como el incremento de expresión de VCAM-1 derivada del estímulo combinado de homocisteína y FNT-alfa. El ácido fólico redujo en forma significativa la producción de MCP-1.
Las células endoteliales activadas, además de incrementar la expresión de CAM, producen varias quimiocinas. Los autores midieron la producción de MCP-1 (un factor quimiotáctico para leucocitos) por HIMEC. La homocisteína y el FNT-alfa estimularon en forma significativa la producción de MCP-1, con un efecto sinérgico.
La homocisteína estimuló la fosforilación de p38 pero no de ERK y el tratamiento con folato pudo bloquear esta fosforilación.
Cuando las HIMEC fueron estimuladas con homocisteína, se observó un aumento significativo en la adhesión de células T y monocitos.
Para investigar la contribución relativa de cada CAM, emplearon anticuerpos neutralizantes. AntiVCAM-1 bloqueó la adhesión de células T y monocitos mientras que antiICAM-1 no pudo reducir la adhesión de células mononucleares a HIMEC. El tratamiento de HIMEC con folato inhibió en forma significativa la adhesión de células T y monocitos, congruente con el efecto inhibitorio del folato sobre el estímulo de VCAM-1. La estimulación de HIMEC con FNT-alfa produjo mayor grado de adhesión de células T y monocitos, con efecto sinérgico del FNT-alfa y la homocisteína, proceso dependiente de VCAM-1 pero no de ICAM-1.
Discusión
Este estudio muestra que la homocisteína se encuentra aumentada en la circulación y en la mucosa de los pacientes con EII y que podría cumplir un papel en la patogenia de la inflamación mucosa. Además, los autores demostraron que el aumento de la homocisteína plasmática se correlaciona en forma inversa con bajos niveles de folato, y que las CMLP de la EII producen mayores niveles de homocisteína que las CMLP normales. La principal fuente de homocisteína en la mucosa parecen ser las células T, más que los macrófagos, en vista de que esta producción sólo ocurre con antiCD3 pero no luego de la estimulación con LPS.
En trastornos inflamatorios –como la aterosclerosis– suele observarse hiperhomocisteinemia. En este estudio, la homocisteína inició una reacción inflamatoria en HIMEC, determinada por la inducción de VCAM-1, la producción de MCP-1 y la fosforilación de p38, en forma similar al FNT-alfa. La homocisteína indujo la adhesión de células T y monocitos, principalmente mediada por VCAM-1.
La población estudiada presentaba bajos niveles de folato, que se correlacionaron en forma inversa con los niveles de homocisteína. El ácido fólico reduce el efecto inflamatorio de la homocisteína, por lo que podría tener un efecto beneficioso en pacientes con EII.
Los autores concluyen que los sujetos con EII presentan incremento de los niveles plasmáticos y mucosos de homocisteína, posiblemente implicada en la patogenia de la inflamación intestinal y que una estrategia terapéutica podría incluir la suplementación con ácido fólico.
Am J Gastroenterol. 2005 Apr;100(4):886-95.
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Dificultades para el control del Paciente Asmático.
Tienen serias dificultades para controlar su enfermedad
Asmáticos europeos alertan sobre su situación
Un millón y medio de pacientes teme morir de un ataque, indica un estudio presentado durante un congreso
COPENHAGUE, Dinamarca.- Por lo menos un millón y medio de europeos vive con el miedo a morir de un ataque de asma. Así lo indica un estudio realizado entre 1300 asmáticos severos de Francia, España, Alemania, Suecia y Gran Bretaña, presentado durante el XV Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea por la Federación de Asociaciones Europeas de Pacientes con Alergia y Enfermedades de las Vías Aéreas (EFA, por su sigla en inglés), que agrupa a 43 asociaciones de pacientes de 23 países del Viejo Continente.
"Las personas con asma severa sufren síntomas que impactan muy negativamente en sus vidas familiares y laborales -expresó Martin Dockrell, paciente asmático inglés y autor del informe-. Ven reducida su capacidad de trabajar y relacionarse con el entorno. El 20% pierde oportunidades de trabajo y muchos han tenido que jubilarse antes por incapacidad."
Además, un estudio presentado por especialistas holandeses durante esta reunión científica, que finalizó a mediados de la semana última en esta ciudad, indicó que la mayoría de los asmáticos severos tiene dificultades sexuales debido a sus problemas respiratorios, pero que no lo discuten con sus médicos, porque éstos jamás les preguntan sobre el tema y los pacientes se avergüenzan de plantear el problema.
En Europa, según la EFA, hay unos 30 millones de asmáticos y al menos 6 millones tiene síntomas severos. "Más de la mitad -agregó Dockrell, que integra el Panel Nacional de Asma en Inglaterra- dijo que sufría ansiedad y estrés. El 70% dejó de practicar deportes o de ir a bailar y la mitad dejó de visitar hogares con mascotas. El 25% siente su condición como una amenaza de vida. Los ataques se repiten por lo menos una vez por semana."
El 50% de los enfermos está muy lejos de cumplir con los objetivos del tratamiento que establece la Iniciativa Global para el Asma (GINA), y más del 90%, indicó el informe, no cumple al menos con uno de esos puntos, a saber: mínimos síntomas; ausencia de visitas de emergencia y ninguna limitación en las actividades diarias.
En América latina, un estudio sobre 11 países dio como resultado conclusiones aún más alarmantes: solamente el 2,4% de los asmáticos cumplía con los criterios del GINA.
Además de las dificultades planteadas por los pacientes en el estudio EFA, también se presentó aquí un documento de consenso donde expertos de 17 países solicitan a sus gobiernos y sistemas de salud que tomen el asma y la rinitis como un problema más serio.
Gabriela Navarra
Artículo publicado por el Diario La Nación el 25 de septiembre de 2005
Asmáticos europeos alertan sobre su situación
Un millón y medio de pacientes teme morir de un ataque, indica un estudio presentado durante un congreso
COPENHAGUE, Dinamarca.- Por lo menos un millón y medio de europeos vive con el miedo a morir de un ataque de asma. Así lo indica un estudio realizado entre 1300 asmáticos severos de Francia, España, Alemania, Suecia y Gran Bretaña, presentado durante el XV Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea por la Federación de Asociaciones Europeas de Pacientes con Alergia y Enfermedades de las Vías Aéreas (EFA, por su sigla en inglés), que agrupa a 43 asociaciones de pacientes de 23 países del Viejo Continente.
"Las personas con asma severa sufren síntomas que impactan muy negativamente en sus vidas familiares y laborales -expresó Martin Dockrell, paciente asmático inglés y autor del informe-. Ven reducida su capacidad de trabajar y relacionarse con el entorno. El 20% pierde oportunidades de trabajo y muchos han tenido que jubilarse antes por incapacidad."
Además, un estudio presentado por especialistas holandeses durante esta reunión científica, que finalizó a mediados de la semana última en esta ciudad, indicó que la mayoría de los asmáticos severos tiene dificultades sexuales debido a sus problemas respiratorios, pero que no lo discuten con sus médicos, porque éstos jamás les preguntan sobre el tema y los pacientes se avergüenzan de plantear el problema.
En Europa, según la EFA, hay unos 30 millones de asmáticos y al menos 6 millones tiene síntomas severos. "Más de la mitad -agregó Dockrell, que integra el Panel Nacional de Asma en Inglaterra- dijo que sufría ansiedad y estrés. El 70% dejó de practicar deportes o de ir a bailar y la mitad dejó de visitar hogares con mascotas. El 25% siente su condición como una amenaza de vida. Los ataques se repiten por lo menos una vez por semana."
El 50% de los enfermos está muy lejos de cumplir con los objetivos del tratamiento que establece la Iniciativa Global para el Asma (GINA), y más del 90%, indicó el informe, no cumple al menos con uno de esos puntos, a saber: mínimos síntomas; ausencia de visitas de emergencia y ninguna limitación en las actividades diarias.
En América latina, un estudio sobre 11 países dio como resultado conclusiones aún más alarmantes: solamente el 2,4% de los asmáticos cumplía con los criterios del GINA.
Además de las dificultades planteadas por los pacientes en el estudio EFA, también se presentó aquí un documento de consenso donde expertos de 17 países solicitan a sus gobiernos y sistemas de salud que tomen el asma y la rinitis como un problema más serio.
Gabriela Navarra
Artículo publicado por el Diario La Nación el 25 de septiembre de 2005
2,2 millones de personas mueren anualmente por enfermedades y Accidentes laborarales.
Unos 2,2 millones de personas mueren al año por enfermedades y accidentes laborales
Un informe de la Organización Internacional del Trabajo, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998
Jano On-line y agencias19/09/2005 10:09
Unos 2,2 millones de personas mueren al año por enfermedades y accidentes laborales, según un informe de la Organización Internacional del Trabajo (OIT), presentado mañana en el XVII Congreso Mundial sobre Seguridad y Salud en el Trabajo, que se celebra en Orlando (Estados Unidos).
El estudio, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998, debido sobre todo a que en esos tres años la población activa en el mundo ha crecido 104 millones de personas.
Asimismo, pone de manifiesto que el número de fallecidos por este motivo ha caído ligeramente en los países más industrializados, pero ha aumentado en China y muchas áreas de Latinoamérica.
La industrialización en los países en vías de desarrollo suele venir acompañada de un aumento en los accidentes laborales, incluidos los fatales, con la creación de nuevas fábricas, el desarrollo de nuevas infraestructuras y la construcción de edificios y carreteras, por parte de trabajadores que muchas veces carecen de la preparación adecuado para ejercer su trabajo, señaló el informe.
En las naciones industrializadas, un mayor número de gente trabaja en el sector servicios, más seguro, y hay menos empleados en sectores peligrosos, como las plantas de acero, los astilleros y las minas, añade el estudio.
La causa principal de fallecimientos relacionados con el trabajo son las enfermedades, como el cáncer o los problemas respiratorios e infecciosos, que representaron casi dos millones de muertes, según el documento.
El número total estimado de accidentes fatales en 2001, de 351.000, fue ligeramente mayor que en 1998, pero los mayores incrementos se produjeron en naciones latinoamericanas y en China, que experimentaron unas subidas del 33% y el 22%, respectivamente.
Sin embargo, el informe destaca que algunas de las subidas podrían ser consecuencia de un recuento más preciso de los datos.
Las muertes por accidentes laborales descendieron en Estados Unidos, Europa, India, Oriente Próximo, África Subsahariana y varias naciones asiáticas.
Un informe de la Organización Internacional del Trabajo, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998
Jano On-line y agencias19/09/2005 10:09
Unos 2,2 millones de personas mueren al año por enfermedades y accidentes laborales, según un informe de la Organización Internacional del Trabajo (OIT), presentado mañana en el XVII Congreso Mundial sobre Seguridad y Salud en el Trabajo, que se celebra en Orlando (Estados Unidos).
El estudio, basado en cifras de 2001, revela un incremento del 10% respecto a 1998, debido sobre todo a que en esos tres años la población activa en el mundo ha crecido 104 millones de personas.
Asimismo, pone de manifiesto que el número de fallecidos por este motivo ha caído ligeramente en los países más industrializados, pero ha aumentado en China y muchas áreas de Latinoamérica.
La industrialización en los países en vías de desarrollo suele venir acompañada de un aumento en los accidentes laborales, incluidos los fatales, con la creación de nuevas fábricas, el desarrollo de nuevas infraestructuras y la construcción de edificios y carreteras, por parte de trabajadores que muchas veces carecen de la preparación adecuado para ejercer su trabajo, señaló el informe.
En las naciones industrializadas, un mayor número de gente trabaja en el sector servicios, más seguro, y hay menos empleados en sectores peligrosos, como las plantas de acero, los astilleros y las minas, añade el estudio.
La causa principal de fallecimientos relacionados con el trabajo son las enfermedades, como el cáncer o los problemas respiratorios e infecciosos, que representaron casi dos millones de muertes, según el documento.
El número total estimado de accidentes fatales en 2001, de 351.000, fue ligeramente mayor que en 1998, pero los mayores incrementos se produjeron en naciones latinoamericanas y en China, que experimentaron unas subidas del 33% y el 22%, respectivamente.
Sin embargo, el informe destaca que algunas de las subidas podrían ser consecuencia de un recuento más preciso de los datos.
Las muertes por accidentes laborales descendieron en Estados Unidos, Europa, India, Oriente Próximo, África Subsahariana y varias naciones asiáticas.
Esclerosis Múltiples y Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Los genes implicados en la esclerosis múltiple se encuentran en el complejo mayor de histocompatibilidad
El mayor estudio genético realizado hasta la fecha sobre la enfermedad concluye que no hay ningún otro gen en el resto del genoma que influya de manera importante en su desarrollo
Jano On-line22/09/2005 10:29
Un grupo de genes localizado en el cromosoma 6 parece ser el único que desempeña un papel significativo en la esclerosis múltiple, según el estudio genético más completo realizado hasta la fecha en relación con esta enfermedad, cuyos resultados se han presentado en la reunión anual de la Asociación Neurológica Americana, que se celebra en San Diego (Estados Unidos).
Científicos del Consorcio Internacional sobre Genética de la Esclerosis Múltiple afirman que sus resultados confirman el importante papel de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad en la enfermedad y proporcionan la evidencia definitiva de que ninguna otra región del genoma tiene un gen que influya en similar medida.
El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es un grupo de genes que desempeñan un papel esencial en el reconocimiento de las células propias del organismo, diferenciándolas de invasores como bacterias y otros patógenos. Cuando el sistema de reconocimiento no funciona adecuadamente, el sistema inmunitario lanza por error un ataque contra las propias células, que es lo que ocurre en la esclerosis múltiple. Los investigadores creen que algunas variantes genéticas en el CMH hacen que la persona sea más susceptible a las causas ambientales que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
Los autores recogieron datos de 730 familias de distintos países con más de un caso de esclerosis múltiple entre sus miembros.
El mayor estudio genético realizado hasta la fecha sobre la enfermedad concluye que no hay ningún otro gen en el resto del genoma que influya de manera importante en su desarrollo
Jano On-line22/09/2005 10:29
Un grupo de genes localizado en el cromosoma 6 parece ser el único que desempeña un papel significativo en la esclerosis múltiple, según el estudio genético más completo realizado hasta la fecha en relación con esta enfermedad, cuyos resultados se han presentado en la reunión anual de la Asociación Neurológica Americana, que se celebra en San Diego (Estados Unidos).
Científicos del Consorcio Internacional sobre Genética de la Esclerosis Múltiple afirman que sus resultados confirman el importante papel de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad en la enfermedad y proporcionan la evidencia definitiva de que ninguna otra región del genoma tiene un gen que influya en similar medida.
El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es un grupo de genes que desempeñan un papel esencial en el reconocimiento de las células propias del organismo, diferenciándolas de invasores como bacterias y otros patógenos. Cuando el sistema de reconocimiento no funciona adecuadamente, el sistema inmunitario lanza por error un ataque contra las propias células, que es lo que ocurre en la esclerosis múltiple. Los investigadores creen que algunas variantes genéticas en el CMH hacen que la persona sea más susceptible a las causas ambientales que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
Los autores recogieron datos de 730 familias de distintos países con más de un caso de esclerosis múltiple entre sus miembros.
Cáncer de Próstata. Nuevas Estrategias
Jano On-line22/09/2005 11:44
Investigadores de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) han identificado un grupo de 22 biomarcadores que, en conjunto, pueden proporcionar una prueba más efectiva y precisa a la hora de hacer el cribado del cáncer de próstata que el uso del PSA.
En el último número de "The New England Journal of Medicine" explican que tomaron muestras de sangre a 331 pacientes con cáncer de próstata antes de ser operados y de 159 controles sin historia de cáncer. Tras examinar una librería de 2.300 bacteriófagos, organismos que expresan proteínas en su superficie, identificaron los 22 biomarcadores que con mayor frecuencia aparecen en las muestras de los pacientes diagnosticados con el tumor.
Posteriormente ensayaron el test creado en base a esos biomarcadores en 39 varones con cáncer y en 23 controles, para identificar autoanticuerpos contra el tumor.
La prueba fue capaz de detectar los casos de cáncer incluso cuando los niveles de PSA eran de 4-10 ng/ml o 2,5-10 ng/ml, valores que no siempre sugieren la presencia de la enfermedad. New England Journal of Medicine 2005;353:1224-1235
Investigadores de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) han identificado un grupo de 22 biomarcadores que, en conjunto, pueden proporcionar una prueba más efectiva y precisa a la hora de hacer el cribado del cáncer de próstata que el uso del PSA.
En el último número de "The New England Journal of Medicine" explican que tomaron muestras de sangre a 331 pacientes con cáncer de próstata antes de ser operados y de 159 controles sin historia de cáncer. Tras examinar una librería de 2.300 bacteriófagos, organismos que expresan proteínas en su superficie, identificaron los 22 biomarcadores que con mayor frecuencia aparecen en las muestras de los pacientes diagnosticados con el tumor.
Posteriormente ensayaron el test creado en base a esos biomarcadores en 39 varones con cáncer y en 23 controles, para identificar autoanticuerpos contra el tumor.
La prueba fue capaz de detectar los casos de cáncer incluso cuando los niveles de PSA eran de 4-10 ng/ml o 2,5-10 ng/ml, valores que no siempre sugieren la presencia de la enfermedad. New England Journal of Medicine 2005;353:1224-1235
Estrategias para aumentar el colesterol HDL
Jano On-line22/09/2005 11:35
Cardiólogos de la Universidad Johns Hopkins publican en "The New England Journal of Medicine" una serie de directrices sobre las mejores estrategias para aumentar los niveles de colesterol HDL.
Según los autores, las estrategias existentes para prevenir la enfermedad cardiovascular no se dirigen suficientemente hacia la necesidad de elevar los valores de colesterol HDL, pese a que un aumento de un mg/dl disminuye el riesgo cardíaco en un 3%.
En su artículo, los autores publican una tabla sencilla sobre cómo y cuando determinados fármacos –niacina, fibratos y estatinas, o varias combinaciones- pueden emplearse para aumentar los niveles de colesterol HDL. Asimismo, incluyen tablas sobre las propiedades químicas de cada fármaco, su mecanismo de acción y sus posibles efectos secundarios. New England Journal of Medicine 2005;353:1252-1260
Cardiólogos de la Universidad Johns Hopkins publican en "The New England Journal of Medicine" una serie de directrices sobre las mejores estrategias para aumentar los niveles de colesterol HDL.
Según los autores, las estrategias existentes para prevenir la enfermedad cardiovascular no se dirigen suficientemente hacia la necesidad de elevar los valores de colesterol HDL, pese a que un aumento de un mg/dl disminuye el riesgo cardíaco en un 3%.
En su artículo, los autores publican una tabla sencilla sobre cómo y cuando determinados fármacos –niacina, fibratos y estatinas, o varias combinaciones- pueden emplearse para aumentar los niveles de colesterol HDL. Asimismo, incluyen tablas sobre las propiedades químicas de cada fármaco, su mecanismo de acción y sus posibles efectos secundarios. New England Journal of Medicine 2005;353:1252-1260
Homocisteina ¿y la Hipótesis?
Un servicio de la:
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Congreso Europeo de Cardiología 2005
“La hipótesis homocisteina ha muerto”
“La hipótesis homocisteina ha muerto” afirmó el investigador noruego Dr. Kaare Harald Bonaa. La homocisteina no es un factor de riesgo, es un inocente indicador.
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 puede incrementar el riesgo de IAM o stroke de acuerdo a los resultados del estudio noruego NORVIT.
Los investigadores presentaron los resultados del estudio en Estocolmo y afirmaron que estos datos ponen fin a la esperanza de que el Acido Fólico y la Vitamina B6, administrados con el objeto de disminuir los niveles plasmáticos de homocisteina, podrían reducir la tasa de eventos cardiovasculares clínicos.
El estudio NORVIT enroló 3749 pacientes procedentes de 35 hospitales noruegos. Los participantes fueron randomizados entre los siguientes grupos:
* Combinación Acido Fólico + Vitamina B6
* Acido Fólico
* Vitamina B6
* Placebo
El punto final primario del estudio fue la combinación de IAM fatal y no fatal, stroke en 3,5 años de seguimiento.
Los puntos finales secundarios incluyeron: muerte, stroke, IAM, requerimientos de angioplastia o cirugía de revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable.
Resultados:
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 tanto como el Acido Fólico solo redujeron los niveles de homocisteina en un 28% pero no se registró el esperado beneficio en el riesgo cardiovascular.
En el seguimiento, el riesgo de stroke e IAM fue de 18% en el grupo placebo, prácticamente el mismo que en los grupos Acido Fólico solo y Vitamina B6 sola.
En el grupo con tratamiento combinado los pacientes mostraron un 23% de IAM fatal o no fatal o stroke con un incremento significativo del 5% comparado con los otros brazos del estudio. No se observaron diferencias en ninguno de los puntos finales secundarios.
Los investigadores observaron una tendencia al aumento de la incidencia de cáncer entre los pacientes que recibieron altas dosis de Acido Fólico aunque este fenómeno requiere estudios específicos posteriores. Se mencionó que el Acido Fólico y la Vitamina B6 pueden aumentar la velocidad de metilación del DNA lo que podría acelerar el crecimiento celular.
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
http://www.sati.org.ar
Congreso Europeo de Cardiología 2005
“La hipótesis homocisteina ha muerto”
“La hipótesis homocisteina ha muerto” afirmó el investigador noruego Dr. Kaare Harald Bonaa. La homocisteina no es un factor de riesgo, es un inocente indicador.
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 puede incrementar el riesgo de IAM o stroke de acuerdo a los resultados del estudio noruego NORVIT.
Los investigadores presentaron los resultados del estudio en Estocolmo y afirmaron que estos datos ponen fin a la esperanza de que el Acido Fólico y la Vitamina B6, administrados con el objeto de disminuir los niveles plasmáticos de homocisteina, podrían reducir la tasa de eventos cardiovasculares clínicos.
El estudio NORVIT enroló 3749 pacientes procedentes de 35 hospitales noruegos. Los participantes fueron randomizados entre los siguientes grupos:
* Combinación Acido Fólico + Vitamina B6
* Acido Fólico
* Vitamina B6
* Placebo
El punto final primario del estudio fue la combinación de IAM fatal y no fatal, stroke en 3,5 años de seguimiento.
Los puntos finales secundarios incluyeron: muerte, stroke, IAM, requerimientos de angioplastia o cirugía de revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable.
Resultados:
La combinación de Acido Fólico y Vitamina B6 tanto como el Acido Fólico solo redujeron los niveles de homocisteina en un 28% pero no se registró el esperado beneficio en el riesgo cardiovascular.
En el seguimiento, el riesgo de stroke e IAM fue de 18% en el grupo placebo, prácticamente el mismo que en los grupos Acido Fólico solo y Vitamina B6 sola.
En el grupo con tratamiento combinado los pacientes mostraron un 23% de IAM fatal o no fatal o stroke con un incremento significativo del 5% comparado con los otros brazos del estudio. No se observaron diferencias en ninguno de los puntos finales secundarios.
Los investigadores observaron una tendencia al aumento de la incidencia de cáncer entre los pacientes que recibieron altas dosis de Acido Fólico aunque este fenómeno requiere estudios específicos posteriores. Se mencionó que el Acido Fólico y la Vitamina B6 pueden aumentar la velocidad de metilación del DNA lo que podría acelerar el crecimiento celular.
Síndrome Metabólico: CONTROVERSIAS.
El siguiente trabajo es un aporte de:
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPÍTULO BIOQUÍMICO
Controversias - ¿Es el Sindrome Metabólico una entidad real o ficticia?
Instituciones con fuerte respaldo científico ponen en tela de juicio la ligereza con que el diagnóstico de sindrome moetabólico ha ingresado en el mundo médico.
Dres. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M.
Dudas e incertidumbres sobre el Sindrome Metabólico
(Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira) -
Título original: The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal
Fuente: American Diabetes Association, Alexandria, Virginia; Division of Endocrinology and of General Medicine & Clinical Epidemiology, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina; Department of Internal Medicine, University of Pisa School of Medicine, Pisa, Italy; Division of Clinical Epidemiology, Department of Medicine, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas.
Introducción
Dentro de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), existe un conglomerado de fenómenos englobados bajo el término de síndrome metabólico (SM) o síndrome de resistencia a la insulina y originalmente llamado en 1988 síndrome X. Desde entonces hasta la fecha se han publicado cerca de 4000 artículos de experiencias clínicas sobre esta entidad.
Los autores del presente artículo consideran que el SM no está bien definido ni caracterizado como habitualmente se supone, asimismo consideran que alguno de sus componentes podría ser la principal causa de riesgo de ECV en lugar del propio SM. Otro aspecto que señalan es que la fisiopatología del SM no está dilucidada.
Aquí se analizan varios interrogantes sobre el SM:
1) ¿En que medida la definición de SM expresa claramente este fenómeno?
2) ¿Que grado de utilidad tiene el SM como predictor de ECV, o es alguno de sus componentes más importante que el SM en su totalidad?
3) ¿Son el conjunto de fenómenos del SM el resultado de un proceso patológico único subyacente?
4) ¿Difiere el tratamiento del SM del tratamiento a sus componentes individuales?
5) ¿Qué trabajos adicionales se pueden realizar para esclarecer más el SM?
La Organización Mundial de la Salud (WHO) y el Third Report of the National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel (ATP III, establecieron cuales son las características que componen el SM
Clarificación de algunos aspectos
El valor de algunos parámetros es cuestionable. En el caso de la presión arterial no queda claro si se refiere a ambos valores sistólico y diastólico juntos, o si uno de los valores puede ser considerado en forma aislada. Además se aprecian diferencias entre los criterios de la ATPIII y de la OMS respecto a los valores de la presión arterial. La OMS también incluye el aumento de la resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa que no están especificados en la ATPIII.
Tampoco está claro el valor de corte de obesidad abdominal y porqué en la mujer es inferior al del hombre, como si el riesgo de ECV fuera diferente, aspecto que no está probado. Por otra parte, el riesgo de ECV depende más de la progresión de los valores de glucemia o de presión arterial, que el mero punto de corte.
Relación entre el riesgo de ECV y el SM
Muchos estudios demostraron que los pacientes con SM tanto a través de la definición ATPIII como de la OMS tienen un riesgo aumentado de adquirir ECV, pero este riesgo presentó según los estudios una enorme variabilidad (desde 30% hasta 400%), debido a varios factores entre ellos el tiempo de seguimiento. Sin embargo, no todos los estudios mostraron correlación entre SM y ECV.
Un estudio realizado en Italia sobre 1.565 diabéticos ancianos seguidos durante 8 años, no mostró diferencias en la tasa de ECV entre los pacientes con y sin SM. Quizás en estos pacientes la edad avanzada y la alta frecuencia de hipertensión, enmascararon esta relación. En un estudio de cohorte en mujeres no se encontró relación entre el SM y el riesgo de ECV cuando tenían sanas las arterias coronarias, pero hubo una fuerte relación cuando tenían enfermedad coronaria.
Asimismo, un individuo que cumple los requisitos del SM, pero tiene los valores de los distintos parámetros inmediatamente por arriba del punto de corte, tendrá menos riesgo de ECV que el individuo cuyos parámetros de SM están muy por arriba del punto de corte. De cualquier manera se acepta que los individuos con SM tienen mayor frecuencia de ECV, en gran parte porque los componentes individuales son todos aterogénicos.
En algunos estudios se observó que el SM no era superior como factor de riesgo de ECV que un solo marcador de inflamación como es la proteína C reactiva y algunos investigadores sugieren incluir el valor de este marcador dentro del SM.
Otros estudios que emplearon análisis de multivarianza demostraron que cada factor de riesgo del SM tiene su propio poder predictivo. No es lo mismo un paciente con SM constituido por hiperglucemia, bajo HDL e hipertensión, que un paciente con SM constituido por obesidad, triglicéridos elevados y bajo HDL. El primero tiene más riesgo de ECV que el segundo. Para algunos autores, el riesgo de la hiperglucemia como factor individual tiene más peso que todos los demás componentes del SM juntos.
Finalmente, las personas con diabetes y enfermedad coronaria deben ser excluidas de la definición de SM, aunque tengan los demás requisitos, porque la inclusión no aporta información útil adicional respecto a las recomendaciones o normativas establecidas.
El aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia en el SM
La mayoría de los individuos con SM tienen aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Ambos factores son difíciles de determinar debido a la variedad de métodos y la falta de normatización. Sin embargo, es importante poder identificar la presencia de aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia ya que son factores de riesgo de ECV bien reconocidos. Un fuerte indicador de estas alteraciones es la asociación de valores elevados de triglicéridos con valores bajos de HDL.
Es importante destacar que si bien el aumento de resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia parecen ser el núcleo unificador del SM por la frecuencia en que coexisten con esta patología, existen factores de riesgo dentro del SM totalmente independientes del metabolismo de la insulina. Asimismo, otros factores de riesgo fuertemente vinculados con el metabolismo de la insulina como la proteína C reactiva y la adiponectina, no han sido incluidos dentro del SM.
Tratamiento del SM
1) No existe un tratamiento especial para el SM, aunque se puede decir que para todos los pacientes es común la dieta y el ejercicio, así como la eliminación de hábitos que como el cigarrillo aumenta el riesgo de ECV.
2) En los adultos con un factor de riesgo de ECV importante hay que buscar siempre la existencia de otros factores de riesgo.
3) Los pacientes con factores de riesgo inmediatamente por arriba del punto de corte deberán recibir asesoramiento del estilo de vida. Los que tienen los factores de riesgo francamente elevados por arriba del punto de corte, deberán recibir tratamiento específico (antihipertensivos, hipolipemiantes, etc.) de acuerdo a lo establecido por las recomendaciones vigentes.
4) Los prestadores de salud deben evitar rotular a los pacientes con el término de SM, ya que puede producir la impresión de que tiene más riesgo que sus componentes o que es más serio que otro factor de riesgo de ECV.
5) Todos los factores de riesgo de ECV deben ser tratados en forma agresiva e individual.
Conclusiones
Las conclusiones de este artículo son en realidad aspectos que deben ser esclarecidos o en otros términos hay mucho que averiguar sobre el SM. Brevemente los interrogantes son:
- Los criterios son ambiguos o incompletos.
- No está bien definida la interpretación de los umbrales o puntos de corte.
- Es cuestionable la inclusión de la diabetes dentro de SM.
- La resistencia a la insulina como criterio unificador es una hipótesis a definir.
- No hay fundamentos precisos en la inclusión o exclusión de algunos factores de riesgo.
- El riesgo de ECV depende del número e intensidad de los factores.
- El riesgo de ECV producido por el SM no es mayor que algunas de sus partes.
- El tratamiento del SM no es diferente al tratamiento de sus componentes.
- El valor médico de diagnosticar SM no está establecido.
Aspectos destacados
¿Qué se conocía del tema?
La gran cantidad de artículos sobre el SM permiten suponer que aumenta el riesgo de ECV
¿Qué aporta el estudio?
El estudio en realidad aporta muchos interrogantes que en parte demistifican al SM dándole más importancia a cada uno de sus componentes que al SM en forma global.
¿Cómo se vincula a la práctica?
El médico debe tratar a cada componente del SM en forma independiente y no debe considerar que un paciente con SM es más riesgoso que un paciente con diabetes definida o hipertensión moderada a grave. No hay por lo tanto un tratamiento único para el SM, sino que debe ser adaptado para cada paciente, teniendo como común denominador la dieta y el ejercicio.
Diabetes Care 28:2289–2304, 2005
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
CAPÍTULO BIOQUÍMICO
Controversias - ¿Es el Sindrome Metabólico una entidad real o ficticia?
Instituciones con fuerte respaldo científico ponen en tela de juicio la ligereza con que el diagnóstico de sindrome moetabólico ha ingresado en el mundo médico.
Dres. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M.
Dudas e incertidumbres sobre el Sindrome Metabólico
(Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira) -
Título original: The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal
Fuente: American Diabetes Association, Alexandria, Virginia; Division of Endocrinology and of General Medicine & Clinical Epidemiology, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina; Department of Internal Medicine, University of Pisa School of Medicine, Pisa, Italy; Division of Clinical Epidemiology, Department of Medicine, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas.
Introducción
Dentro de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), existe un conglomerado de fenómenos englobados bajo el término de síndrome metabólico (SM) o síndrome de resistencia a la insulina y originalmente llamado en 1988 síndrome X. Desde entonces hasta la fecha se han publicado cerca de 4000 artículos de experiencias clínicas sobre esta entidad.
Los autores del presente artículo consideran que el SM no está bien definido ni caracterizado como habitualmente se supone, asimismo consideran que alguno de sus componentes podría ser la principal causa de riesgo de ECV en lugar del propio SM. Otro aspecto que señalan es que la fisiopatología del SM no está dilucidada.
Aquí se analizan varios interrogantes sobre el SM:
1) ¿En que medida la definición de SM expresa claramente este fenómeno?
2) ¿Que grado de utilidad tiene el SM como predictor de ECV, o es alguno de sus componentes más importante que el SM en su totalidad?
3) ¿Son el conjunto de fenómenos del SM el resultado de un proceso patológico único subyacente?
4) ¿Difiere el tratamiento del SM del tratamiento a sus componentes individuales?
5) ¿Qué trabajos adicionales se pueden realizar para esclarecer más el SM?
La Organización Mundial de la Salud (WHO) y el Third Report of the National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel (ATP III, establecieron cuales son las características que componen el SM
Clarificación de algunos aspectos
El valor de algunos parámetros es cuestionable. En el caso de la presión arterial no queda claro si se refiere a ambos valores sistólico y diastólico juntos, o si uno de los valores puede ser considerado en forma aislada. Además se aprecian diferencias entre los criterios de la ATPIII y de la OMS respecto a los valores de la presión arterial. La OMS también incluye el aumento de la resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa que no están especificados en la ATPIII.
Tampoco está claro el valor de corte de obesidad abdominal y porqué en la mujer es inferior al del hombre, como si el riesgo de ECV fuera diferente, aspecto que no está probado. Por otra parte, el riesgo de ECV depende más de la progresión de los valores de glucemia o de presión arterial, que el mero punto de corte.
Relación entre el riesgo de ECV y el SM
Muchos estudios demostraron que los pacientes con SM tanto a través de la definición ATPIII como de la OMS tienen un riesgo aumentado de adquirir ECV, pero este riesgo presentó según los estudios una enorme variabilidad (desde 30% hasta 400%), debido a varios factores entre ellos el tiempo de seguimiento. Sin embargo, no todos los estudios mostraron correlación entre SM y ECV.
Un estudio realizado en Italia sobre 1.565 diabéticos ancianos seguidos durante 8 años, no mostró diferencias en la tasa de ECV entre los pacientes con y sin SM. Quizás en estos pacientes la edad avanzada y la alta frecuencia de hipertensión, enmascararon esta relación. En un estudio de cohorte en mujeres no se encontró relación entre el SM y el riesgo de ECV cuando tenían sanas las arterias coronarias, pero hubo una fuerte relación cuando tenían enfermedad coronaria.
Asimismo, un individuo que cumple los requisitos del SM, pero tiene los valores de los distintos parámetros inmediatamente por arriba del punto de corte, tendrá menos riesgo de ECV que el individuo cuyos parámetros de SM están muy por arriba del punto de corte. De cualquier manera se acepta que los individuos con SM tienen mayor frecuencia de ECV, en gran parte porque los componentes individuales son todos aterogénicos.
En algunos estudios se observó que el SM no era superior como factor de riesgo de ECV que un solo marcador de inflamación como es la proteína C reactiva y algunos investigadores sugieren incluir el valor de este marcador dentro del SM.
Otros estudios que emplearon análisis de multivarianza demostraron que cada factor de riesgo del SM tiene su propio poder predictivo. No es lo mismo un paciente con SM constituido por hiperglucemia, bajo HDL e hipertensión, que un paciente con SM constituido por obesidad, triglicéridos elevados y bajo HDL. El primero tiene más riesgo de ECV que el segundo. Para algunos autores, el riesgo de la hiperglucemia como factor individual tiene más peso que todos los demás componentes del SM juntos.
Finalmente, las personas con diabetes y enfermedad coronaria deben ser excluidas de la definición de SM, aunque tengan los demás requisitos, porque la inclusión no aporta información útil adicional respecto a las recomendaciones o normativas establecidas.
El aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia en el SM
La mayoría de los individuos con SM tienen aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Ambos factores son difíciles de determinar debido a la variedad de métodos y la falta de normatización. Sin embargo, es importante poder identificar la presencia de aumento de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia ya que son factores de riesgo de ECV bien reconocidos. Un fuerte indicador de estas alteraciones es la asociación de valores elevados de triglicéridos con valores bajos de HDL.
Es importante destacar que si bien el aumento de resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia parecen ser el núcleo unificador del SM por la frecuencia en que coexisten con esta patología, existen factores de riesgo dentro del SM totalmente independientes del metabolismo de la insulina. Asimismo, otros factores de riesgo fuertemente vinculados con el metabolismo de la insulina como la proteína C reactiva y la adiponectina, no han sido incluidos dentro del SM.
Tratamiento del SM
1) No existe un tratamiento especial para el SM, aunque se puede decir que para todos los pacientes es común la dieta y el ejercicio, así como la eliminación de hábitos que como el cigarrillo aumenta el riesgo de ECV.
2) En los adultos con un factor de riesgo de ECV importante hay que buscar siempre la existencia de otros factores de riesgo.
3) Los pacientes con factores de riesgo inmediatamente por arriba del punto de corte deberán recibir asesoramiento del estilo de vida. Los que tienen los factores de riesgo francamente elevados por arriba del punto de corte, deberán recibir tratamiento específico (antihipertensivos, hipolipemiantes, etc.) de acuerdo a lo establecido por las recomendaciones vigentes.
4) Los prestadores de salud deben evitar rotular a los pacientes con el término de SM, ya que puede producir la impresión de que tiene más riesgo que sus componentes o que es más serio que otro factor de riesgo de ECV.
5) Todos los factores de riesgo de ECV deben ser tratados en forma agresiva e individual.
Conclusiones
Las conclusiones de este artículo son en realidad aspectos que deben ser esclarecidos o en otros términos hay mucho que averiguar sobre el SM. Brevemente los interrogantes son:
- Los criterios son ambiguos o incompletos.
- No está bien definida la interpretación de los umbrales o puntos de corte.
- Es cuestionable la inclusión de la diabetes dentro de SM.
- La resistencia a la insulina como criterio unificador es una hipótesis a definir.
- No hay fundamentos precisos en la inclusión o exclusión de algunos factores de riesgo.
- El riesgo de ECV depende del número e intensidad de los factores.
- El riesgo de ECV producido por el SM no es mayor que algunas de sus partes.
- El tratamiento del SM no es diferente al tratamiento de sus componentes.
- El valor médico de diagnosticar SM no está establecido.
Aspectos destacados
¿Qué se conocía del tema?
La gran cantidad de artículos sobre el SM permiten suponer que aumenta el riesgo de ECV
¿Qué aporta el estudio?
El estudio en realidad aporta muchos interrogantes que en parte demistifican al SM dándole más importancia a cada uno de sus componentes que al SM en forma global.
¿Cómo se vincula a la práctica?
El médico debe tratar a cada componente del SM en forma independiente y no debe considerar que un paciente con SM es más riesgoso que un paciente con diabetes definida o hipertensión moderada a grave. No hay por lo tanto un tratamiento único para el SM, sino que debe ser adaptado para cada paciente, teniendo como común denominador la dieta y el ejercicio.
Diabetes Care 28:2289–2304, 2005
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva
Suscribirse a:
Entradas (Atom)